Witamina D (Cholekalcyferol), Cholecalciferolum - Zastosowanie, działanie, opis

Cholekalcyferol jest wykorzystywany w profilaktyce i leczeniu niedoboru witaminy D₃. Substancja czynna znalazła również zastosowanie w pomocniczej terapii osteoporozy ze współistniejącym niedoborem witaminy D₃.

Niedobór witaminy D₃ został określony jako spadek stężenia aktywnego metabolitu cholekalcyferolu – 25–hydroksycholekalcyferolu w osoczu poniżej 20 ng/ml.

Zaleca się przyjmowanie witaminy D w profilaktyce i leczeniu krzywicy u dzieci, a także w zapobieganiu niedoborom cholekalcyferolu u osób znajdujących się w grupie ryzyka.

Schemat dawkowania cholekalcyferolu jest zależny od wieku oraz masy ciała pacjenta, stopnia niedoboru witaminy D i występujących schorzeń współistniejących. Zaleca się przyjmowanie cholekalcyferolu z głównym posiłkiem. W przypadku stosowania roztworów zawierających cholekacyferol u niemowląt lub dzieci istnieje możliwość dodania leku do pokarmu – należy wtedy spożyć cały posiłek w celu dostarczenia określonej dawki witaminy D₃.

W przypadku profilaktycznego stosowania cholekalcyferolu u niemowląt i noworodków rekomendowane jest podawanie 500 j.m. leku na dobę. Suplementacja witaminą D₃ u wcześniaków uwzględnia stosowania 1000 j.m. na dobę do ukończenia 10 miesiąca życia.

Zalecana profilaktyczna dawka substancji leczniczej wynosi od 800 j.m. do 2000 j.m. na dobę. W przypadku pacjentów cierpiących na znaczny niedobór cholekacyferolu dawka substancji czynnej mieści się w zakresie od 800 j.m. do 4000 j.m..

Cholekacyferol może być stosowany w większych dawkach. Niektóre preparaty umożliwiają podanie witaminy D₃ w ilościach odpowiadających podaży miesięcznej lub tygodniowej. Po zakończeniu leczenia niedoboru istnieje możliwość stosowania profilaktycznych dawek cholekalcyferolu.

W niektórych przypadkach, podczas suplementacji witaminy D₃ zalecane jest również wprowadzenie dodatkowej podaży wapnia, a w trakcie ustalania dawki cholekacyferolu należy wziąć pod uwagę otyłość oraz inne jednostki chorobowe.

Przeciwwskazaniem do stosowania cholekacyferolu jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną. Innymi ograniczeniami w wykorzystaniu leku w terapii jest:

• nadmierne stężenie witaminy D₃ w osoczu;
• zbyt wysokie stężenie wapnia we krwi (hiperkalcemia) lub w moczu (hiperkalciuria);
• kamica nerkowa;
• sarkoidoza;
• poważna niewydolność nerek;
• wapnica nerek (nefrokalcynoza);
• rzekoma niedoczynność przytarczyc.

Stosowanie dużych dawek witaminy D₃ nie jest zalecane w przypadku współistniejącej rzekomej niedoczynności przytarczyc. Ze względu na mniejsze zapotrzebowanie na cholekacyferol, przedawkowanie substancji czynnej jest bardziej prawdopodobne.

Podczas dostosowania dawki witaminy D zaleca się uwzględnienie różnych źródeł cholekalcyferolu (dieta, produkcja witaminy D₃ w skórze). Stosowanie leczniczych dawek cholekalcyferolu powinno zostać oparte o systematyczne badania stężenia wapnia w osoczu. 

Pacjenci cierpiący na sarkoidozę powinni zachować szczególną ostrożność podczas przyjmowania witaminy D₃. Zwiększona przemiana cholekacyferolu do jego aktywnego metabolitu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku. 

Podczas leczenia pacjentów z upośledzeniem czynności nerek zaleca się zachowanie ostrożności. Lek może powodować zwapnienie tkanek miękkich prowadząc do zaostrzenia niewydolności nerek. W niektórych przypadkach konieczne jest regularne oznaczanie stężenia wapnia i fosforanów w moczu, wystąpienie hiperkalciurii (podwyższonego stężenia wapnia w moczu) powinno skutkować odstawieniem leku.
Ponadto, pacjenci w podeszłym wieku, przyjmujący leki diuretyczne oraz glikozydy nasercowe powinni rutynowo przechodzić badania poziomu kreatyniny w osoczu podczas leczenia cholekalcyferolem.

W przypadku stosowania substancji czynnej u niemowląt lub noworodków zalecana jest ścisła obserwacja dziecka. Niemowlęta mogą mocniej reagować na większe dawki substancji czynnej. 

Nie zaleca się stosowania kilku preparatów zawierających witaminę D₃ ze względu na ryzyko przedawkowania. 

Rekomendowane jest przyjmowanie preparatów zawierających witaminę D₃ razem z głównymi posiłkami. Wchłanianie substancji czynnej wzrasta w obecności tłuszczy. 

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania cholekalcyferolu i spożywania alkoholu, który może wpływać na metabolizm substancji czynnej. 

Cholekacyferol nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. 

Podczas przyjmowania cholekalcyferolu i jednoczesnego stosowania środków zobojętniających zawierających glin lub magnez istnieje prawdopodobieństwo wzrostu stężenia tych makroelementów w osoczu. 

Żywice jonowymienne oraz preparaty przeczyszczające mogą zmniejszać wchłanianie substancji czynnej z przewodu pokarmowego. 

W trakcie ciąży zalecana jest suplementacja od 1500 j.m. do 2000 j.m. cholekacyferolu na dobę. Ilość substancji czynnej powinna zostać odpowiednio dostosowana w przypadku pacjentek o BMI przekraczającym 30 kg/m².

W niektórych sytuacjach zaleca się przyjmowanie mniejszych dawek leku w zależności od stopnia niedoboru cholekalcyferolu. W trakcie trwania ciąży należy unikać przyjmowania wysokich dawek witaminy D₃, ze względu na ryzyko zwapnienia tkanek miękkich. Podwyższone stężenie wapnia może skutkować zaburzeniami rozwoju fizycznego i psychicznego dziecka. 

Badania potwierdziły zdolność przenikania substancji czynnej do pokarmu kobiety karmiącej. Podczas kamienia piersią zalecane są zwykle dawki występujące w zakresie od 400 j.m do 2000 j.m. Zapotrzebowanie na cholekacyferol w trakcie laktacji jest zależne od występującego niedoboru.

Przed rozpoczęciem suplementacji cholekalcyferolem podczas laktacji konieczne jest uwzględnienie dodatkowej podaży witaminy D₃ (dieta, produkcja przez skórę).

Przyjęcie zbyt dużej dawki substancji czynnej może wywołać wzrost stężenia wapnia lub fosforu w osoczu (hiperkalcemia i hiperfosfatemia).
Długo utrzymywane wysokie stężenie wapnia w osoczu może prowadzić do zwapnienia tkanek i uszkodzenia nerek. Do objawów przedawkowania cholekalcyferolu należy: poliuria (wielomocz), kamica nerkowa, ból kości, arytmia, stan splątania, wymioty, zmniejszenie siły mięśniowej, zmniejszone łaknienie lub jadłowstręt, wzmożone pragnienie.

Witamina D₃ (cholekacyferol) w prawidłowych warunkach jest syntetyzowana w skórze z 7–dehydrocholesterolu pod wpływem promieniowania słonecznego. W warunkach niedostatecznego oświetlenia może dojść do wystąpienia niedoboru cholekalcyferolu.

Aktywność farmakologiczną wykazują 3 główne metabolity cholekacyferolu:

• kalcyfediol (25–hydroksycholekalcyferol);
• kalcytriol (1,25–dihydroksycholekalcyferol);
• 24,25–dihydroksycholekalcyferol.

Kalcyfediol i kalcytriol powodują wzrost stężenia wapnia we krwi. Mechanizm działania czynnych metabolitów cholekacyferolu polega na pobudzeniu receptorów steroidowych odpowiedzialnych za regulację procesów transkrypcji i translacji. Połączenie z receptorami jąder komórkowych prowadzi do nasilenia syntezy białek związanych z wchłanianiem jonów wapnia i fosforanów z przewodu pokarmowego, a także zwiększa aktywność komórek związanych z resorpcją tkanki kostnej (osteoklastów). Proces resorpcji tkanki kostnej zapewnia jej odpowiednią wytrzymałość.

Kompleks aktywnych metabolitów witaminy D₃ odpowiada również za zwiększone wchłanianie wapnia i fosforanów w nerkach i zmniejszenie uwalniania parathormonu.

Wchłanianie substancji czynnej zachodzi w jelicie cienkim. Poprawę absorpcji witaminy D3 można uzyskać poprzez przyjmowanie leku w obecności tłuszczy. 

Cholekalcyferol ulega szybkiemu transferowi do komórek wątroby. Cholekalcyferol i jego aktywne metabolity wiążą się w osoczu z białkiem przenośnikowym α₂–globuliną (transkalcyferyną).

Transkalcyferyna najsilniej wiąże się z kalcyfediolem (25–hydroksycholekalcyferolem).
Witamina D₃ jest magazynowana w mięśniach, komórkach wątroby oraz w tkance tłuszczowej. Okres półtrwania metabolitów cholekalcyferolu jest różny. Najdłużej w organizmie utrzymuje się 24,25–dihydroksykalcyferol.

Substancja czynna oraz jej metabolity przenikają do mleka kobiety karmiącej oraz przez łożysko.

Metabolizm cholekalcyferolu jest kilkuetapowy. Substancja czynna ulega hydroksylacji w wątrobie po wpływem enzymu 25–hydroksylazy do kalcyfediolu.
Kolejnym etapem biotransformacji cząsteczki leku jest poddanie kalcyfediolu działaniu α–hydroksylazy 25–hydroksykalcyferolu. W wyniku reakcji powstaje kalcytriol – 1,25–dihydroksykalcyferol.
Występuje również alternatywna ścieżka przekształcenia kalcyfediolu w nerkach. Pochodna kalcyferolu, w wyniku działania 24–hydroksylazy, może zostać przekształcona do związku o mniejszej aktywności – 24,25–dihydroksykalcyferolu.

Stopień aktywności α–hydroksylazy w nerkach jest uwarunkowany dostarczaniem wapnia, witaminy D₃ oraz fosforanów z pokarmem, a także wpływem parathormonu, estrogenów i prolaktyny.

Niewielkie ilości witaminy D₃ oraz jej metabolitów zaobserwowano w moczu. Substancja czynna i jej pochodne po reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym są wydalane z żółcią i z kałem.