Atorwastatyna, Atorvastatinum - Zastosowanie, działanie, opis

Atorwastatyna wykazuje działanie obniżające stężenie całkowitego cholesterolu, jak również cholesterolu LDL, VLDL, apolipoproteiny B i trójglicerydów. Zwiększeniu ulega natomiast stężenie cholesterolu HDL i apolipoproteiny A1. Lek stosowany jest u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną (łącznie z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub z hiperlipidemią złożoną) w momencie, kiedy zarówno leczenie dietetyczne, jak i terapia farmakologiczna są niewystarczające.

Atorwastatyna stosowana jest także w homozygotycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, jak i cholesterolu LDL.

Lek znajduje również zastosowanie w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego. Decyzję o rozpoczęciu leczenia uzależnia się od poziomu cholesterolu LDL oraz oceny ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Atorwastatyna stosowana jest doustnie, niezależnie od posiłków lub podczas posiłku. Lek można przyjmować o dowolnej porze dnia, ale poleca się go stosować o stałej godzinie. Atorwastatynę w postaci tabletek należy połykać w całości, popijając ją wodą.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymać również podczas leczenia.

Dawki leku należy dostosować indywidualnie do pacjenta w zależności od oznaczonego przez rozpoczęciem leczenia stężenia cholesterolu LDL oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na terapię.

Dawki zwykle stosowane to 10 mg do 80 mg na dobę. Modyfikacji dawkowania można dokonywać w odstępach co najmniej 4-tygodniowych. Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby, etc.):

• hipercholesterolemia pierwotna i mieszana hiperlipidemia: zwykle 10 mg na dobę;
• heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: zwykle początkowa dawka to 10 mg na dobę do maksymalnie 80 mg na dobę;
• zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym: zwykle 10 mg na dobę;
• dzieci i młodzież powyżej 10 roku życia: dawka początkowa 10 mg na dobę, maksymalnie 80 mg na dobę.

Przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia atorwastatyną powinno oznaczać się profil lipidowy (zwykle co trzy miesiące), natomiast wskaźnikiem skuteczności leczenia powinien być poziom stężenia cholesterolu LDL.

Atorwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z nadwrażliwością na tę substancję czynną (lub podobnie działające) oraz u osób z czynną chorobą wątroby lub utrwaloną, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy o nieznanej etiologii,  kiedy wartości trzykrotnie przekraczają górną granicę normy. Ponadto lek nie może być stosowany w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcyjnych.

Wpływ na wątrobę:

Podczas leczenia atorwastatyną, jak również przed rozpoczęciem terapii, należy wykonywać okresowe badania czynności wątroby, zazwyczaj co ok. 6 miesięcy. Pacjenci, u których została stwierdzona zwiększona aktywność aminotransferaz, powinni być monitorowani, aż do momentu ustąpienia objawów. W przypadku, kiedy ta aktywność utrzymuje się zwiększona w wysokości około trzykrotnej wartości górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę, bądź odstawić lek. Należy również zachować szczególną ostrożność u pacjentów spożywających alkohol oraz u osób z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (ang.SPARCL):

W wyniku analizy podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy przeszli udar mózgu, bądź atak przejściowego niedokrwienia mózgu, stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawkach 80 mg. Dlatego też u pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, należy rozważyć potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na mięśnie szkieletowe:

Atorwastatyna może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując ból, zapalenie mięśni i miopatię oraz prowadząc do rabdomiolizy, która jest stanem zagrażającym życiu. Dochodzi do znacznego zwiększenia aktywność kinazy kreatynowej, mioglobinemii i mioglobinurii, które mogą w konsekwencji prowadzić do niewydolności nerek. Dlatego też atorwastatyna powinna być stosowana bardzo ostrożnie u tych pacjentów, którzy mają predyspozycje do rabdomiolizy. Należy bezwzględnie wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK) przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niedoczynnością tarczycy, z wszelakimi choroby mięśni w wywiadzie, wcześniejszymi chorobami mięśni po leczeniu statynami, bądź fibratami, u osób z chorobami wątroby, spożywających duże ilości alkoholu oraz w podeszłym wieku. W takich sytuacjach należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, a w razie podjęcia leczenia należy kontrolować pacjenta. Jeżeli aktywność kinazy jest w oznaczeniu początkowym podwyższona nie należy rozpoczynać leczenia statynami. 

Podczas leczenia należy poinformować pacjenta, aby zgłaszał każde niepokojące bóle mięśni, którym towarzyszy ogólne złe samopoczucie, bądź gorączka. Konieczne jest wtedy oznaczenie kinazy CK, a jeśli wynik jest dość znacznie podwyższony oraz gdy objawy są mocno nasilone i występuje stały dyskomfort, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Ryzyko rabdomiolizy wzrasta w momencie stosowania atorwastatyny wraz z leki, które mogą zwiększać jej stężenie w osoczu, tj. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, itrakonazol, rytonamiwir, lopinawir, atazanawir, indynawir czy darunawir. Jeżeli pacjent stosuje leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, należy rozważyć zmniejszenie jej dawki. Należy również obserwować klinicznie takich pacjentów.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego, należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia atorwastatyną podczas leczenia kwasem fusydowym.

Śródmiąższowa choroba płuc:

Przy stosowaniu atorwastatyny w niektórych przypadkach zanotowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia. Do występujących objawów zaliczyć możemy: duszność, nieproduktywny kaszel, a także ogólne pogorszenie stanu zdrowia, zmęczenie, podwyższoną temperaturę ciała i utratę masy ciała. W takim przypadku należy przerwać leczenie.

Atorwastatyny nie należy stosować u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych glekaprewir w połączeniu z pibrentaswirem. Ponadto leku nie powinno się łączyć z kwasem fusydowym z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju rabdomiolizy czyli ciężkiego uszkodzenia mięśni. Atorwastatyny nie zaleca się stosować u osób, które w ciągu ostatnich 7 dni przyjmowały kwas fusydowy w postaci doustnej lub wstrzyknięć.

Podczas leczenia atorwastatyną nie jest wskazane spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego.

Atorwastatyna powinna być stosowana ostrożnie u osób, które spożywają większe ilości alkoholu. W trakcie stosowania leku należy unikać nadmiernego spożycia alkoholu. 

Atorwastatyna nie wywiera istotnego wpływu na kierowanie pojazdami, a także na obsługę urządzeń mechanicznych, które pozostają w ruchu.

Wpływ na wyniki badań diagnostycznych:

• częste nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy);
• zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi;
• pojawienie się białych krwinek w moczu.

Ziele dziurawca może zmniejszać stężenie atorwastatyny w osoczu.

Atorwastatyna jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jej stosowania. Nie przeprowadzano badań na kobietach ciężarnych, jednak odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych płodu po narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Atorwastatyna może zmniejszać stężenie mewalonianu, który jest prekursorem syntezy cholesterolu u płodu. Wyniki badań przeprowadzanych na zwierzętach również wskazują na szkodliwy wpływ leku na reprodukcję.

Stosowanie produktów leczniczych, które obniżają stężenie lipidów, ma zwykle charakter przewlekły, dlatego też krótkotrwałe zaprzestanie terapii nie powinno mieć znaczącego wpływu na długoterminowe ryzyko związane z hipercholesterolemią. Oprócz kobiet w ciąży, atorwastatyna nie powinna być również podawana kobietom planującym ciążę oraz tym, które ciążę podejrzewają.

Atorwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania u kobiet podczas karmienia piersią, ponieważ nie ustalono czy lek lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Istnieje ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas terapii atorwastatyną równocześnie stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu leku na rozrodczość.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Lek hamując przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, ogranicza syntezę cholesterolu i zwiększa wychwyt lipoprotein LDL. W efekcie zmniejsza się stężenie cholesterolu całkowitego w osoczu oraz lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), lipoprotein o małej gęstości (LDL), apolipoproteiny B i triglicerydów w surowicy. Zwiększa się natomiast stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz apolipoproteiny A1.

Zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy jest widoczne po 2 tygodniach stosowania atorwastatyny, a najlepsze efekty uzyskuje się po 4 tygodniach terapii. Zaprzestanie leczenia powoduje powrót stężenia cholesterolu do wartości sprzed rozpoczęcia terapii.

Atorwastatyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (95-99%), a stężenie maksymalne w osoczu osiąga po 1-2 godzinach od podania. Stopień wchłaniania jest proporcjonalny do przyjętej dawki leku. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, ponieważ lek jest usuwany przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit oraz ulega efektowi „pierwszego przejścia”, tzn. przed dostaniem się do krążenia ogólnego jest on metabolizowany w wątrobie.  Ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi w przybliżeniu 30%, z czego za około 70% tej aktywności odpowiadają metabolity atorwastatyny.

Atorwastatyna wiąże się w ponad 98% z białkami osocza.

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie, głównie przez cytochrom P450 3A4 do aktywnych metabolitów - pochodnych orto- i parahydroksylowych. W dalszym etapie związki te są metabolizowane na drodze glukuronidacji. Atorwastatyna ulega efektowi pierwszego przejścia (stężenie leku, który trafia do krążenia ogólnego jest zmniejszone przez metabolizm wątrobowy).

Okres półtrwania atorwastatyny wynosi ok. 14 h, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi ok. 20 - 30 godzin, co jest związane z obecnością aktywnych metabolitów. Lek wydalany jest głównie z żółcią (ok. 98%).