Azacytydyna, Azacitidinum - Zastosowanie, działanie, opis

Azacytydyna wskazana jest do stosowania u osób dorosłych, u których niemożliwe jest przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych oraz występują jednostki chorobowe charakteryzujące się zmniejszoną ilością krwinek we krwi obwodowej będące konsekwencją nieprawidłowej pracy szpiku kostnego (zespoły mielodysplastyczne). Wskazaniem do stosowania azacytydyny jest również przewlekła białaczka mielomonocytowa oraz ostra białaczka szpikowa.

Wdrożenie leczenia azacytydyną powinno być przeprowadzone przez lekarza specjalistę mającego praktykę w prowadzeniu chemioterapii. Azacytydyna podawana jest w minimum 6 cyklach. Każdy z nich trwa 28 dni. Przez pierwsze 7 dni podawany jest w iniekcjach podskórnych (w ramię, udo lub brzuch) lek, a kolejne 21 dni to faza odpoczynku. Leczenie zaczyna się od dawki 75 mg/m² powierzchni ciała. Przed każdym kolejnym etapem leczenia należy przeprowadzić kontrolę parametrów morfologicznych krwi, a także poziomu enzymów wątrobowych, stężenia kreatyniny i dwuwęglanów w surowicy. W przypadku wystąpienia objawów tosyczność hematologicznej azacytydyny należy przesunąć kolejny cykl leczenia do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeżeli organizm nie zregeneruje się w ciągu kolejnych 14 dni, należy odpowiednio skorygować kolejną dawkę leku.

Przeciwskazaniem do zastosowania azacytydyny jest nadwrażliwość na substancję czynną. Leku nie można stosować również u pacjentów ze zdiagnozowanym nowotworem złośliwym wątroby oraz w przypadku kobiet w okresie laktacji.

Kuracja azacytydyną związana jest zawsze z wystąpieniem nieprawidłowości w obrazie krwi. Najczęściej spotykanymi objawami toksyczności hematologicznej tego leku są: niedokrwistość, neutropenia oraz trombocytopenia. Dlatego bardzo istotne jest monitorowanie parametrów krwi przed każdym nowym cyklem podania azacytydyny. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkę leku. 

Należy zachować szvczególną ostrożność podczas włączania terapii azacytydyną u osób z nieprawidłową funkcją nerek. Opisane zostały przypadki wystąpienia w takiej grupie pacjentów przypadki kwasicy kanalikowo-nerkowej, której towarzyszyły zwiększenie ph moczu do odczynu zasadowego oraz obniżony poziom potasu. Stąd też wszelkie nieprawidłowości w ilości oddawanego moczu (częstomocz, skąpomocz) powinny być przez pacjentów zgłaszane i ściśle kontrolowane przez personel fachowy.

Stosowanie azacytydyny u pacjentów z chorobami płuc lub serca w wywiadzie jest obarczone wysokim ryzykiem pojawienia się incydentów sercowych. Stąd też zalecanie kuracji azacytydyną w takiej grupie pacjentów musi odbywać się z kontrolą wydolności krążeniowo-oddechowej.

Częstym powikłaniem stosowania azacytydyny jest pojawienie się martwiczego zapalenia powięzi. Zdarzają się też przypadki zakończone śmiercią. Z tego powodu każde zgłoszenie pacjenta o wystąpieniu tej jednostki chorobowej powinno być równoznaczne z terminacją leczania azacytydyną.

Szczególną kontrolą pwinni być objęci pacjenci, u których podawanie azacytydyny może spowodować rozpad guza.

Jednym z działań niepożądanych po zastosowaniu azacytydyny jest uczucie zmęczenia i osłabienia. Dlatego też zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas obsługiwania pojazdów mechanicznych lub samochodów w trakcie kuracji tym lekiem.

Nie jest znany wpływ leku na ciąże u ludzi. Jednakże badania na zwięrzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, dlatego nie rekomenduje się stosowania azacytydyny w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze.

Okres laktacji jest przeciwskazaniem do podawania azacytydyny ze względu na możliwość przenikania zarówno leku, jak i jego metabolitów do mleka matki i wywoływanie tą drogą szkodliwego wpływu na rozwój dziecka.

W badaniach na zwierzętach wykazano niepożądane działania w kierunku płodności mężczyzn (utraty masy jąder i najądrza, spadek liczby plemników, zmniejszony współczynnik ciąż, wyższy odsetek płodów uszkodzonych). Stąd też mężczyźni poddawani kuracji azacytydyną powinni powstrzymać się od płodzenia dzieci i wziąć pod uwagę możliwość przechowywania swojego nasienia. W okresie samej terapii, jak i 3 miesiące po zarówno mężczyźni jak i kobiety powinni zadbać o skuteczną antykoncepcję.

Po zastosowaniu azacytydyny może dojść do wystąpienia działań niepożądanych. Mogą one pojawić się z różną częstościa. Bardzo często występują takie objawy jak: zapalenie płuc o różnej etiologii, zapalenie nosogardzieli, zaburzenia krwi i układu chłonnego (gorączka neutropeniczna, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość), zaburzenia metabolizmu i odżywiania (anoreksja, zmniejszone łaknienie, hipokaliemia), zaburzenia układu nerwowego (zawroty głowy, ból głowy,bezsenność), zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha), zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (wybroczyny punktowe, świąd, wysypka, podskórne wylewy krwawe), zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej (gorączka, zmęczenie, osłabienie, bóle klatki piersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania). Do objawów niepożądanych pojawiających się częst możemy zaliczyć: zakażenia i zarażenia pasożytnicze (posocznica o różnej etiologii, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry), zaburzenia krwi i układu chłonnego (pancytopenia, niewydolność szpiku kostnego), zaburzenia psychiczne (stan splątania, lęk), zaburzenia układu nerwowego (krwotok śródczaszkowy, omdlenie, senność, letarg), zaburzenia oka (krwotok oczny, krwotok spojówkowy), zaburzenia serca (wysięk osierdziowy), zaburzenia naczyniowe (niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiaki), zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani), zaburzenia żołądka i jelit (krwotok żołądkowo-jelitowy, krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie dziąseł, dyspepsja), zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wybroczyny plamkowe), zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (skurcze mięśni, bóle mięśniowe), zaburzenia nerek i dróg moczowych (niewydolność nerek, krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok, złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika). Niezbyt często pojawiają się: reakcje nadwrażliwości, zapalenie osierdzia, niewydolność wątroby, postępująca śpiączka wątrobowa, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry, nerkowa kwasica kanalikowa.

W przypadku zastosowania dawki kilkakrotnie przewyższającej dawkę zwykle stosowaną zazcytydyny mogą pojawić się dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego takie jak: biegunka, nudności i wymioty.

Azacytydyna jest chemicznym analogiem nukleozydu cytozyny będącego składnikiem budulcowym zarówno DNA jak i RNA. Azacytydyna może wywołać działanie przeciwnowotworowe w wyniku hamowania metylotransferazy DNA w małych dawkach i cytotoksyczność poprzez włączanie do DNA i RNA w dużych dawkach wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych szpiku kostnego. Wówczas dochodzi do zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, a azycytydyna jako antymetabolit cytydyny włączana jest w strukturę kwasów nukleinowych. Powoduje to dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA i zapobiega jego syntezie. Ponieważ azacytydyna jest rybonukleotydem w większym stopniu zostaje włączona do RNA niż do DNA. Konsekwencją tego jest rozpad polirybosomów, wadliwa metylacja oraz zahamowanie syntezy białka, co prowadzi do śmierci komórki.

Azacytydyna jest szybko wchłaniana po podaniu podskórnym.

Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. Najprawdopodbniej w jej metabolizmie nie uczestniczą enzymy CYP-450.

Azacytydyna jest szybko usuwana z osocza. Główną drogą eliminacji leku i jego metabolitów jest mocz i w niewielkim procencie kał.