Panobinostat, Panobinostatum - Zastosowanie, działanie, opis

Podstawowe informacje o panobinostacie

Rok wprowadzenia na rynek
2015
Substancje aktywne
panobinostat
Działanie panobinostatu
przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
Postacie panobinostatu
kapsułki twarde
Układy narządowe
układ krwiotwórczy i krew
Specjalności medyczne
Onkologia kliniczna
Rys historyczny panobinostatu

W lutym 2015 roku panobinostat uzyskał pozytywną opinię Agencji Żywności i Leków (Food and Drug Administration, United States FDA).  Został wprowadzony na rynek przez firmę farmaceutyczną Novartis Pharmaceuticals jako lek w terapii szpiczaka mnogiego. W lipcu tego samego roku decyzję potwierdzającą dla panobinostatu wydała organizacja PMDA Japan (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency). W sierpniu 2015 roku lek został pozytywnie zaopiniowany przez Europejską Agencję Leków (EMA, European Medicines Agency). Podmiotem odpowiedzialnym została firma Novartis Europharm LTD. W grudniu 2015 roku lek został zatwierdzony przez Swissmedic (The Swiss Agency for Therapeutic Products).

Wzór sumaryczny panobinostatu

C21H23N3O2

Spis treści

Wskazania do stosowania panobinostatu

Panobinostat jest stosowany w terapii szpiczaka mnogiego, który stanowi rodzaj nowotworu układu krwiotwórczego. Lek podaje się razem z bortezomibem i deksametazonem, jeśli wcześniej u pacjenta przeprowadzono co najmniej dwa schematy leczenia z użyciem bortezomibu i leku immunomodulującego. Panobinostat stosuje się u osób dorosłych, u których występuje nawracająca postać szpiczaka mnogiego.

Dawkowanie panobinostatu

Panobinostat stosuje się doustnie. Lek występuje w postaci kapsułek twardych, których nie należy otwierać ani rozkruszać. Po zażyciu kapsułki wskazane jest popić ją szklanką wody.

Terapię panobinostatem prowadzi się w 21- dniowych cyklach. Leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, które stopniowo można zwiększać lub zmniejszać w zależności od reakcji pacjenta.

Maksymalny czas trwania terapii wynosi 16 cykli (48 tygodni). 

Dawkowanie dla osób powyżej 75 roku życia może zostać zmodyfikowane, ze względu na częstsze występowanie działań niepożądanych leku.

Panobinostat należy przyjmować o stałej porze dnia. Lek można zażywać niezależnie od posiłków.

Przeciwskazania do stosowania panobinostatu

Panobinostatu nie mogą stosować osoby nadwrażliwe na tę substancję czynną. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania panobinostatu

Podczas terapii panobinostatem należy kontrolować stężenie hormonów tarczycy, ponieważ lek może powodować niedoczynność tego gruczołu.

Przyjmowanie panobinostatu sprzyja pojawieniu się zaburzeń czynności wątroby. Wskazana jest kontrola parametrów wątrobowych i w razie potrzeby modyfikacja dawkowania leku.

Należy zachować ostrożność podczas podawania panobinostatu osobom z zaburzeniami czynności serca. Lek może wydłużać odcinek QT (repolaryzacja komór serca), dlatego ważna jest kontrola czynności serca EKG oraz oznaczanie stężenia elektrolitów we krwi podczas terapii panobinostatem. 

Panobinostat wywołuje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, wymioty, zaparcia), które mogą prowadzić do odwodnienia pacjenta. Należy kontrolować stężenie elektrolitów we krwi, a w razie wystąpienia pierwszych objawów biegunki włączyć stosowanie leku zapierającego (loperamid). Niektóre leki przeciwwymiotne wydłużają odstęp QT, podobnie jak panobinostat. 

Leczenie panobinostatem osłabia reakcję organizmu na rozwijające się zakażenie. W literaturze opisywano  przypadki ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych o charakterze miejscowym bądź uogólnionym.  W razie pojawienia się objawów zakażeń należy wdrożyć leczenie przeciwzakaźne i rozważyć przerwanie terapii panobinostatem.

Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe oraz osoby z zaburzeniami krzepnięcia krwi są szczególnie narażone na wystąpienie krwotoków podczas terapii panobinostatem. Przed rozpoczęciem podawania panobinostatu oraz w trakcie terapii konieczne jest monitorowanie parametrów hematologicznych, zwłaszcza poziomu trombocytów. W szczególnych przypadkach może być wskazany zabieg transfuzji płytek krwi.

Interakcje panobinostatu z innymi substancjami czynnymi

nasilenie przemian metabolicznych panobinostatu
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Abatacept (Abatacept) przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Adalimumab (Adalimumab) przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Anakinra (Anakinra) inhibitory interleukiny
Betametazon (Betamethasone) glikokortykosteroidy
Bosentan (Bosentan) antagoniści receptora endoteliny ETA
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide) cytostatyki alkilujące
Deksametazon (Dexamethasone) glikokortykosteroidy
Etopozyd (Etoposide) inne cytostatyki pochodzenia naturalnego
Hydrokortyzon (Hydrocortisone) glikokortykosteroidy
Infliksymab (Infliximab) inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Klobazam (Clobazam) BZD - benzodiazepiny
Mometazon (Mometasone) glikokortykosteroidy
Omeprazol (Omeprazole) IPP - inhibitory pompy protonowej
Prednizolon (Prednisolone) glikokortykosteroidy
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) antybiotyki - INNE
Terbinafina (Terbinafine) inne substancje przeciwgrzybicze
Winblastyna (Vinblastine) alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
spowolnienie metabolizmu leków podczas terapii łączonej z panobinostatem
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Acebutolol (Acebutolol) antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Almotryptan (Almotriptan) tryptany - selektywni agoniści receptora serotoninowego 5-HT1
Amitryptylina (Amitriptyline) TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Atenolol (Atenolol) antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Bupiwakaina (Bupivacaine) substancje znieczulające miejscowo - amidy
Buspiron (Buspirone) leki przeciwlękowe wpływające na przekaźnictwo serotoninergiczne
Cilostazol (Cilostazol) leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Doksepina (Doxepin) TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Donepezil (Donepezil) inhibitory AChE - inhibitory acetylocholinoesterazy
Ergotamina (Ergotamine) alkaloidy sporyszu
Escitalopram (Escitalopram) SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Esmolol (Esmolol) antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Formoterol (Formoterol) agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Klonidyna (Clonidine) agoniści receptora imidazolowego
Metoprolol (Metoprolol) antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Sildenafil (Sildenafil) inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5
Sotalol (Sotalol) antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Tramadol agoniści receptora opioidowego
Zolpidem (Zolpidem) niebenzodiazepinowe leki nasenne
Zuklopentyksol (Zuclopenthixol) neuroleptyki klasyczne - pochodne tioksantenu
spowolnienie metabolizmu panobinostatu
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Acetazolamid (Acetazolamide) inhibitory anhydrazy węglanowej
Azelastyna (Azelastine) antagoniści receptorów histaminowych H1 bez działania ośrodkowego
Detreomycyna (Chloramfenikol) (Chloramphenicol) antybiotyki - INNE
Danazol (Danazol) testosteron i pochodne
Diazepam (Diazepam) BZD - benzodiazepiny
Dihydroergokrystyna (Dihydroergocristine) alkaloidy sporyszu
Dihydroergotamina (Dihydroergotamine) inne substancje przeciwmigrenowe
Diltiazem (Diltiazem) leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy
Doksazosyna (Doxazosin) antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych
Doksorubicyna (Doxorubicin) antybiotyki cytostatyczne
Erytromycyna (Erythromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Fluwastatyna (Fluvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Fluwoksamina (Fluvoxamine) SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Itrakonazol (Itraconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Karwedilol (Carvedilol) antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Ketokonazol (Ketoconazole) przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Loperamid (Loperamide) leki przeciwbiegunkowe
Metoklopramid (Metoclopramide) prokinetyki o zróżnicowanym mechanizmie działania
Nalokson (Naloxone) antagoniści receptora opioidowego
Ondansetron (Ondansetron) setrony - antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3
Paroksetyna (Paroxetine) SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Rosuwastatyna (Rosuvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Sertralina (Sertraline) SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Tamoksyfen (Tamoxifen) SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego
Tetracyklina (Tetracyline) antybiotyki tetracyklinowe - tetracykliny
zwiększone ryzyko wydłużenia odcinka QT
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Alfuzosyna (Alfuzosin) antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych
Amantadyna (Amantadine) antagoniści receptora NMDA
Antazolina (Antazoline) antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Atropina (Atropine) antagoniści receptora muskarynowego
Desloratadyna (Desloratadine) antagoniści receptorów histaminowych H1 bez działania ośrodkowego
Famotydyna (Famotidine) antagoniści receptorów histaminowych H2
Fluoksetyna (Fluoxetine) SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Goserelina (Goserelin) inne leki hormonalne
Hydrochlorotiazyd (Hydrochlorothiazide) leki moczopędne, diuretyk - tiazydy i tiazydopodobne
Hydroksyzyna (Hydroxyzine) antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Ketotifen (Ketotifen) antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Klemastyna (Clemastine) antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Kwas ibandronowy (Ibandronic acid) bisfosfoniany
Lacydypina (Lacidipine) leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne
Nitrendypina (Nitrendipine) leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne
Ofloksacyna (Ofloxacin) fluorochinolony
Papaweryna (Papaverine) spazmolityki o różnym mechanizmie działania (muskulotropowe, przeciwskurczowe) - gastroenterologia
Salbutamol (Salbutamol) agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Salmeterol (Salmeterol) agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Trimebutyna (Trimebutine) spazmolityki o różnym mechanizmie działania (muskulotropowe, przeciwskurczowe) - gastroenterologia
Haloperidol (Haloperidol) neuroleptyki klasyczne - pochodne butyrofenonu
nasilenie działań niepożądanych
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Azatiopryna (Azathioprine) inne leki immunosupresyjne
Bleomycyna (Bleomycin) antybiotyki cytostatyczne
Cisplatyna (Cisplatin) inne leki przeciwnowotworowe
Leflunomid (Leflunomide) selektywne leki immunosupresyjne
Linezolid (Linezolid) inne leki przeciwbakteryjne
Metotreksat (Methotrexate) antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)
Prednizon (Prednisone) glikokortykosteroidy
Winkrystyna (Vincristine) alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
zwiększone stężenie panobinostatu we krwi podczas terapii łączonej z wybranymi lekami
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Bisoprolol (Bisoprolol) antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Kolchicyna (Colchicine) substancje niewpływające na metabolizm kwasu moczowego (przeciw dnie moczanowej)
Sitagliptyna (Sitagliptin) doustne leki przeciwcukrzycowe - gliptyny - inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4)
nasilenie przemian metabolicznych leków podczas terapii łączonej z panobinostatem
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Flutikazon (Fluticasone) glikokortykosteroidy
Klobetazol (Clobetasol) glikokortykosteroidy
zwiększenie efektu immunosupresyjnego leków
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine) inhibitory kalcyneuryny
zwiększone stężenie leków podczas terapii łączonej z panobinostatem
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Ewerolimus (Everolimus) inhibitory kinazy białkowej
Wardenafil (Vardenafil) inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5

Interakcje panobinostatu z pożywieniem

Lek należy popić szklanką wody. Panobinostat można przyjmować niezależnie od posiłków.

Należy unikać spożywania grejpfruta oraz soku z grejpfruta podczas terapii panobinostatem, ponieważ może on zwiększać stężenie leku we krwi. Podobne działanie wykazuje owoc karamboli i granatu.

Napary z dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum przyspieszają metabolizm panobinostatu co skutkuje zmniejszeniem skuteczności terapeutycznej leku.

Interakcje panobinostatu z alkoholem

Alkohol nasila przemiany metaboliczne panobinostatu, co może zmniejszać efekt terapeutyczny leku.

Wpływ panobinostatu na prowadzenie pojazdów

Panobinostat może wpływać negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych (w tym samochodów) poprzez wywoływanie zawrotów głowy. Należy zachować ostrożność.

Inne rodzaje interakcji

Jeżówka purpurowa Echinacea purpurea nasila przemiany metaboliczne panobinostatu.

Medyczna marihuana spowalnia przemiany metaboliczne leku, co może skutkować nasileniem działań niepożądanych panobinostatu.

Panobinostat wydłuża odcinek QT w zapisie EKG.

Lek może zwiększać stężenie enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparaginianowej.

Panobinostat zmniejsza wartość wskaźnika GFR (wskaźnik filtracji kłębuszkowej) oraz powoduje wzrost stężenia mocznika we krwi.

Wpływ panobinostatu na ciążę

Panobinostat powinien być stosowany w ciąży jedynie wówczas gdy jest to konieczne, po poinformowaniu pacjentki o ryzyku dla nienarodzonego dziecka. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały zwiększoną liczbę resorpcji zarodków oraz zgonów nienarodzonych dzieci. Panobinostat może powodować zmiany w układzie kostnym dziecka. 

Przed rozpoczęciem terapii panobinostatem pacjentka powinna wykonać test ciążowy. Podczas leczenia wymagane jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych. Antykoncepcja hormonalna dodatkowo musi być wzmocniona barierowymi metodami zapobiegania ciąży (np. stosowanie prezerwatyw). Kobieta jest zobowiązana kontynuować metody antykoncepcyjne 3 miesiące po zakończeniu przyjmowania panobinostatu. Mężczyźni zażywający panobinostat powinni stosować metody antykoncepcyjne i kontynuować je aż do pół roku od przyjęcia ostatniej dawki leku.

Wpływ panobinostatu na laktację

Panobinostat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak jest badań opisujących stopień przenikania leku do mleka kobiet karmiących.

Wpływ panobinostatu na płodność

Badania z wykorzystniem zwierząt laboratoryjnych wykazały niekorzystny wpływ panobinostatu na płodność zwierząt. Lek wpływał negatywnie na zdolności reprodukcyjne samców poprzez uszkodzenie gruczołu krokowego i stany zwyrodnieniowe jąder. Skutkowało to pojawieniem się oligospermii. Dodatkowo panobinostat zwiększał ilość resorpcji zarodków oraz zgonów płodów.

Skutki uboczne

bezsenność
biegunka
ból głowy
zakażenia górnych dróg oddechowych
zmniejszenie masy ciała
duszność
zmęczenie
zmniejszenie apetytu
wymioty
hiponatremia
pancytopenia
kaszel
neutropenia
gorączka
leukopenia
limfopenia
małopłytkowość
niedokrwistość
ból brzucha
niedociśnienie tętnicze
niestrawność
nudności
obrzęki
zapalenie płuc
zawroty głowy
hipokaliemia
hipofosfatemia
osłabienie
hipokalcemia
hipotonia (niedociśnienie) ortostatyczna
kołatanie serca
krwiomocz
migotanie przedsionków
nadciśnienie
odwodnienie
omdlenia
rumień
suchość błony śluzowej jamy ustnej
wysypka
wzdęcia brzucha
zaburzenia smaku
zatrzymanie moczu
złe samopoczucie
bradykardia
zapalenie żołądka
krwawienie z nosa
świszczący oddech
dreszcze
niewydolność nerek
częstoskurcz
zapalenie okrężnicy
Kandydoza
hipomagnezemia
Hiperurykemia
posocznica
drżenie
niewydolność oddechowa
hiperbilirubinemia
Niedoczynność tarczycy
hiperglikemia
zakażenia wirusowe
zapalenie ucha środkowego
Opryszczka
Krwotok z przewodu pokarmowego
zakażenia układu moczowego
gazy
zapalenie tkanki łącznej
zapalenie żołądka i jelit
obrzęk stawów
wstrząs septyczny
krwotok śródczaszkowy
krwiak
zakażenie dolnych dróg oddechowych
zapalenie warg
krwotok spojówkowy
hipoalbuminemia
zmiany skórne
Obecność świeżej krwi w kale
ciężkie zaburzenia czynności wątroby
zawał serca
wstrząs kardiogenny
zapalenie wątroby
krwawe wymioty
wybroczyny
zakażenia Aspergillus
krwioplucie
ból żołądka
krwotok płucny

Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)

Bardzo często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100)
Rzadko
(≥1/10 000 do < 1/1000)
Bardzo rzadko
(<1/10 000)
Częstość nieznana
Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych

Objawy przedawkowania panobinostatu

Przedawkowanie panobinostatu skutkowało wystąpieniem zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymiotów i biegunki. Opisywano jadłowstręt i zaburzenia hematologiczne: pancytopenię i trombocytopenię.

Mechanizm działania panobinostatu

Głównym składnikiem chromosomów stanowi chromatyna. Jest to kompleks zbudowany z kwasu deoksyrybonukleinowego, histonów (białek zasadowych), białek niehistonowych oraz RNA. Acetylacja oraz deacetylacja białek histonowych wpływa na procesy transkrypcji genów, a zaburzenia w tych obszarach są przyczyną pojawiania się wielu chorób m.in. nowotworów. Panobinostat jest inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC), a tym samym hamuje reakcje deacetylacji białek histonowych w obrębie chromatyny. Reakcje deacetylacji polegają na usuwaniu grup acetylowych z reszt lizynowych znajdujących się w obrębie histonów oraz niektórych białek niehistonowych. Zahamowanie procesów deacetylacji prowadzi do nagromadzenia się acetylowanych histonów w obrębie chromatyny i zatrzymania cyklu komórkowego komórek nowotworowych. W szpiczaku mnogim obserwuje się zwiększoną aktywność białek HDAC. Panobinostat jest inhibitorem HDAC klasy I, II i IV. Dodatkowo lek wykazuje działanie synergistyczne z bortezomibem. 

Wchłanianie panobinostatu

Panobinostat po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku we krwi jest osiągane po około 120 minutach od zażycia. Bezwzględna biodostępność panobinostatu po podaniu per os (doustnym) wynosi 21%. Stężenie leku wzrasta liniowo w zależności od podanej dawki leku w zakresie 10-30 mg panobinostatu. Pokarm nie wpływa na biodostępność panobinostatu, zmniejsza natomiast wartość stężenia maksymalnego Cmax oraz wydłuża czas w jakim jest ono osiągane (Tmax). 

Dystrybucja panobinostatu

Stopień wiązania panobinostatu z białakami osocza wynosi około 90%. Objętość dystrybucji leku w stanie stacjonarnym to  średnio 1000 litrów (obliczenia szacunkowe).

Metabolizm panobinostatu

Procesy redukcji, utleniania, hydrolizy oraz łączenia z kwasem glukuronowym panobinostatu prowadzą do powstania ponad 70 metabolitów leku. Reakcje oksydacji przebiegają za pośrednictwem cytochromu P450 CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6 i CYP2C19. Jedynie niewielka część dawki rzędu 2-3% znajduje się w moczu i kale w postaci związku macierzystego. Metabolizm za pośrednictwem cytrochromów stanowi około 40 % przemian metabolicznych panobinostatu.

Wydalanie panobinostatu

Panobinostat jest eliminowany z organizmu wraz z moczem i kałem, głównie w postaci metabolitów (związek macierzysty stanowi jedynie 2-3% dawki). 

Okres półtrwania leku w fazie eliminacji szacowany jest na około 37 godzin.

Porozmawiaj z farmaceutą
Infolinia: 800 110 110

Zadzwoń do nas jeśli potrzebujesz porady farmaceuty.
Jesteśmy dla Ciebie czynni całą dobę, 7 dni w tygodniu, bezpłatnie.

Pobierz aplikację mobilną Pobierz aplikację mobilną Doz.pl

Ikona przypomnienie o zażyciu leku.
Zdarza Ci się ominąć dawkę leku?

Zainstaluj aplikację. Stwórz apteczkę. Przypomnimy Ci kiedy wziąć lek.

Dostępna w Aplikacja google play Aplikacja appstore
Dlaczego DOZ.pl
Niższe koszta leczenia

Darmowa dostawa do Apteki
Bezpłatna Infolinia dla Pacjentów.

ikona niższe koszty leczenia
Bezpieczeństwo

Weryfikacja interakcji leków.
Encyklopedia leków i ziół

Ikona encklopedia leków i ziół
Wsparcie w leczeniu

Porady na czacie z Farmaceutą.
E-wizyta z lekarzem specjalistą.

Ikona porady na czacie z farmaceutą
Newsletter

Bądź na bieżąco z DOZ.pl

Ważne: Użytkowanie Witryny oznacza zgodę na wykorzystywanie plików cookie. Szczegółowe informacje w Regulaminie.

Zamnij