Panobinostat, Panobinostatum - Zastosowanie, działanie, opis

Panobinostat jest stosowany w terapii szpiczaka mnogiego, który stanowi rodzaj nowotworu układu krwiotwórczego. Lek podaje się razem z bortezomibem i deksametazonem, jeśli wcześniej u pacjenta przeprowadzono co najmniej dwa schematy leczenia z użyciem bortezomibu i leku immunomodulującego. Panobinostat stosuje się u osób dorosłych, u których występuje nawracająca postać szpiczaka mnogiego.

Panobinostat stosuje się doustnie. Lek występuje w postaci kapsułek twardych, których nie należy otwierać ani rozkruszać. Po zażyciu kapsułki wskazane jest popić ją szklanką wody.

Terapię panobinostatem prowadzi się w 21- dniowych cyklach. Leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, które stopniowo można zwiększać lub zmniejszać w zależności od reakcji pacjenta.

Maksymalny czas trwania terapii wynosi 16 cykli (48 tygodni). 

Dawkowanie dla osób powyżej 75 roku życia może zostać zmodyfikowane, ze względu na częstsze występowanie działań niepożądanych leku.

Panobinostat należy przyjmować o stałej porze dnia. Lek można zażywać niezależnie od posiłków.

Panobinostatu nie mogą stosować osoby nadwrażliwe na tę substancję czynną. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Podczas terapii panobinostatem należy kontrolować stężenie hormonów tarczycy, ponieważ lek może powodować niedoczynność tego gruczołu.

Przyjmowanie panobinostatu sprzyja pojawieniu się zaburzeń czynności wątroby. Wskazana jest kontrola parametrów wątrobowych i w razie potrzeby modyfikacja dawkowania leku.

Należy zachować ostrożność podczas podawania panobinostatu osobom z zaburzeniami czynności serca. Lek może wydłużać odcinek QT (repolaryzacja komór serca), dlatego ważna jest kontrola czynności serca EKG oraz oznaczanie stężenia elektrolitów we krwi podczas terapii panobinostatem. 

Panobinostat wywołuje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, wymioty, zaparcia), które mogą prowadzić do odwodnienia pacjenta. Należy kontrolować stężenie elektrolitów we krwi, a w razie wystąpienia pierwszych objawów biegunki włączyć stosowanie leku zapierającego (loperamid). Niektóre leki przeciwwymiotne wydłużają odstęp QT, podobnie jak panobinostat. 

Leczenie panobinostatem osłabia reakcję organizmu na rozwijające się zakażenie. W literaturze opisywano  przypadki ciężkich zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych o charakterze miejscowym bądź uogólnionym.  W razie pojawienia się objawów zakażeń należy wdrożyć leczenie przeciwzakaźne i rozważyć przerwanie terapii panobinostatem.

Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe oraz osoby z zaburzeniami krzepnięcia krwi są szczególnie narażone na wystąpienie krwotoków podczas terapii panobinostatem. Przed rozpoczęciem podawania panobinostatu oraz w trakcie terapii konieczne jest monitorowanie parametrów hematologicznych, zwłaszcza poziomu trombocytów. W szczególnych przypadkach może być wskazany zabieg transfuzji płytek krwi.

Lek należy popić szklanką wody. Panobinostat można przyjmować niezależnie od posiłków.

Należy unikać spożywania grejpfruta oraz soku z grejpfruta podczas terapii panobinostatem, ponieważ może on zwiększać stężenie leku we krwi. Podobne działanie wykazuje owoc karamboli i granatu.

Napary z dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum przyspieszają metabolizm panobinostatu co skutkuje zmniejszeniem skuteczności terapeutycznej leku.

Alkohol nasila przemiany metaboliczne panobinostatu, co może zmniejszać efekt terapeutyczny leku.

Panobinostat może wpływać negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych (w tym samochodów) poprzez wywoływanie zawrotów głowy. Należy zachować ostrożność.

Jeżówka purpurowa Echinacea purpurea nasila przemiany metaboliczne panobinostatu.

Medyczna marihuana spowalnia przemiany metaboliczne leku, co może skutkować nasileniem działań niepożądanych panobinostatu.

Panobinostat wydłuża odcinek QT w zapisie EKG.

Lek może zwiększać stężenie enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparaginianowej.

Panobinostat zmniejsza wartość wskaźnika GFR (wskaźnik filtracji kłębuszkowej) oraz powoduje wzrost stężenia mocznika we krwi.

Panobinostat powinien być stosowany w ciąży jedynie wówczas gdy jest to konieczne, po poinformowaniu pacjentki o ryzyku dla nienarodzonego dziecka. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały zwiększoną liczbę resorpcji zarodków oraz zgonów nienarodzonych dzieci. Panobinostat może powodować zmiany w układzie kostnym dziecka. 

Przed rozpoczęciem terapii panobinostatem pacjentka powinna wykonać test ciążowy. Podczas leczenia wymagane jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych. Antykoncepcja hormonalna dodatkowo musi być wzmocniona barierowymi metodami zapobiegania ciąży (np. stosowanie prezerwatyw). Kobieta jest zobowiązana kontynuować metody antykoncepcyjne 3 miesiące po zakończeniu przyjmowania panobinostatu. Mężczyźni zażywający panobinostat powinni stosować metody antykoncepcyjne i kontynuować je aż do pół roku od przyjęcia ostatniej dawki leku.

Panobinostat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak jest badań opisujących stopień przenikania leku do mleka kobiet karmiących.

Badania z wykorzystniem zwierząt laboratoryjnych wykazały niekorzystny wpływ panobinostatu na płodność zwierząt. Lek wpływał negatywnie na zdolności reprodukcyjne samców poprzez uszkodzenie gruczołu krokowego i stany zwyrodnieniowe jąder. Skutkowało to pojawieniem się oligospermii. Dodatkowo panobinostat zwiększał ilość resorpcji zarodków oraz zgonów płodów.

Przedawkowanie panobinostatu skutkowało wystąpieniem zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymiotów i biegunki. Opisywano jadłowstręt i zaburzenia hematologiczne: pancytopenię i trombocytopenię.

Głównym składnikiem chromosomów stanowi chromatyna. Jest to kompleks zbudowany z kwasu deoksyrybonukleinowego, histonów (białek zasadowych), białek niehistonowych oraz RNA. Acetylacja oraz deacetylacja białek histonowych wpływa na procesy transkrypcji genów, a zaburzenia w tych obszarach są przyczyną pojawiania się wielu chorób m.in. nowotworów. Panobinostat jest inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC), a tym samym hamuje reakcje deacetylacji białek histonowych w obrębie chromatyny. Reakcje deacetylacji polegają na usuwaniu grup acetylowych z reszt lizynowych znajdujących się w obrębie histonów oraz niektórych białek niehistonowych. Zahamowanie procesów deacetylacji prowadzi do nagromadzenia się acetylowanych histonów w obrębie chromatyny i zatrzymania cyklu komórkowego komórek nowotworowych. W szpiczaku mnogim obserwuje się zwiększoną aktywność białek HDAC. Panobinostat jest inhibitorem HDAC klasy I, II i IV. Dodatkowo lek wykazuje działanie synergistyczne z bortezomibem. 

Panobinostat po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku we krwi jest osiągane po około 120 minutach od zażycia. Bezwzględna biodostępność panobinostatu po podaniu per os (doustnym) wynosi 21%. Stężenie leku wzrasta liniowo w zależności od podanej dawki leku w zakresie 10-30 mg panobinostatu. Pokarm nie wpływa na biodostępność panobinostatu, zmniejsza natomiast wartość stężenia maksymalnego C_max oraz wydłuża czas w jakim jest ono osiągane (T_max). 

Stopień wiązania panobinostatu z białakami osocza wynosi około 90%. Objętość dystrybucji leku w stanie stacjonarnym to  średnio 1000 litrów (obliczenia szacunkowe).

Procesy redukcji, utleniania, hydrolizy oraz łączenia z kwasem glukuronowym panobinostatu prowadzą do powstania ponad 70 metabolitów leku. Reakcje oksydacji przebiegają za pośrednictwem cytochromu P450 CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6 i CYP2C19. Jedynie niewielka część dawki rzędu 2-3% znajduje się w moczu i kale w postaci związku macierzystego. Metabolizm za pośrednictwem cytrochromów stanowi około 40 % przemian metabolicznych panobinostatu.

Panobinostat jest eliminowany z organizmu wraz z moczem i kałem, głównie w postaci metabolitów (związek macierzysty stanowi jedynie 2-3% dawki). 

Okres półtrwania leku w fazie eliminacji szacowany jest na około 37 godzin.