Karboplatyna, Carboplatinum - Zastosowanie, działanie, opis

Karboplatynę stosuje się w leczeniu zaawansowanego raka jajnika pochodzenia nabłonkowego. Ma ona zastosowanie zarówno w leczeniu pierwszego rzutu jak i leczeniu drugiego rzutu, jeśli leczenie innymi lekami okazało się nieskuteczne.

Karboplatyna jest wskazana również w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca.

Karboplatynę stosuje się wyłącznie drogą dożylną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. U pacjentów dorosłych, dotychczas nie leczonych i przy  prawidłowej czynności nerek, dawka wynosi 400 mg/m² powierzchni ciała. Karboplatynę podaje się we wlewie dożylnym, w czasie od 15 do 60 min.

Kolejne dawki karboplatyny można podawać po czterech tygodniach. U pacjentów stosujących leczenie mielosupresyjne lub radioterapię, w zaawansowanym wieku, ze znacznie obniżoną sprawnością należy zredukować dawkę o 20–25%.
W trakcie leczenia karboplatyną należy raz w tygodniu monitorować parametry hematologiczne i czynność szpiku oraz odpowiednio modyfikować dawkę leku.

Preparaty karboplatyny, do szybkich wstrzyknięć można rozcieńczać bezpośrednio przed podaniem w wodzie do wstrzykiwań, w 0,9% roztworze chlorku sodu lub w 5% roztworze glukozy, tak by ostateczne stężenie było  niskie (0,5mg/ml). Nie należy natomiast rozcieńczać karboplatyny w 0,9% roztworze chlorku sodu w przypadku długo trwającego wlewu dożylnego.

Przeciwwskazaniem do stosowania karboplatyny są :

• nadwrażliwość na karboplatynę lub inne związki zawierające platynę;
• ciąża i karmienie piersią;
• ciężka mielosupresja (zahamowanie czynności szpiku kostnego);
• krwawienie z guza lub inne istotne kliniczne krwawienie;
• ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 20 ml/minutę)
• jednoczesne stosowania szczepionki przeciwko żółtej febrze.

Nie należy stosować igieł, strzykawek, cewników, zestawów do wlewów z aluminium do podawania karboplatyny. Karboplatyna wchodzi w interakcję z aluminium, w wyniku czego dochodzi do strącania się czarnego osadu i/lub osłabienie działania.

W przypadku zaburzeń czynności nerek występuje większe ryzyko   zahamowania czynności szpiku kostnego. Konieczne jest  dostosowanie dawkowania pod kontrolą morfologii krwi (w trakcie, po zakończeniu leczenia i w tygodniowych odstępach od zakończenia leczenia) oraz monitorowanie czynności nerek. W  przypadku poważnych zaburzeń czynności nerek należy przerwać podawanie karboplatyny. 

Leczenie skojarzone  karboplatyny z innymi lekami mielosupresyjnymi wymaga dostosowania dawkowania.

U osób w podeszłym wieku konieczne jest dostosowanie dawki. Brak jest wystarczających danych co do dawkowania i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci.  

Leczenie karboplatyną powinno odbywać się pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Powtórzenia kursów leczenia karboplatyną należy stosować nie częściej niż co miesiąc. 

U pacjentów leczonych karboplatyną należy oceniać stan neurologiczny oraz słuch i wzrok, należy również monitorować w kierunku reakcji alergicznych.

U pacjentów leczonych karboplatyną należy stosować premedykację by zapobiegać nudnościom i wymiotom.

W trakcie leczenia i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia karboplatyną u osób w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną antykoncepcję.

Nie potwierdzono potencjału rakotwórczego karboplatyny, wiadomo jednak, że podobne związki są rakotwórcze. Badania na zwierzętach potwierdziły  działanie mutagenne i teratogenne karboplatyny.

Karboplatyny nie należy  stosować z innymi lekami nefrotoksycznymi lub ototoksycznymi (aminoglikozyd, wankomycyna, kapreomycyna, leki moczopędne), ponieważ karboplatyna nasila ich toksyczne działanie, głównie u osób z ciężką niewydolnością nerek.

Karboplatyny nie należy  stosować z innymi lekami mielosupresyjnymi, ponieważ może to mieć niekorzystny wpływ na szpik kostny i przedłużać jego supresję. Spowoduje to konieczność modyfikacji dawki karboplatyny.

Karboplatyny nie należy  stosować z warfaryną z uwagi na ryzyko podwyższenia wartościach wskaźnika INR.

Karboplatyna może zmniejszać stężenie fenytoiny we krwi poprzez zmniejszenie absorpcji z przewodu pokarmowego, co może skutkować wystąpieniem nawracających napadów drgawkowych i może wymagać zwiększenia dawkowania fenytoiny.

Nie należy stosować równocześnie karboplatyny i związków chelatujących, ponieważ związki te mogą zmniejszać działanie przeciwnowotworowe karboplatyny.

Przeciwwskazane jest łączenie karboplatyny ze szczepionką przeciwko żółtej febrze z uwagi na możliwość wystąpienia śmiertelnego uogólnionego odczynu poszczepiennego,

Nie zaleca się też łączenia karboplatyny z żywymi, atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionki na żółtą febrę),

Należy rozważyć jednoczesne stosowanie karboplatyny z cyklosporyną (oraz takrolimus i sirolimus), łączenie może powodować nadmierną immunosupresją z ryzykiem limfoproliferacji.

Jednoczesne stosowanie tych leków może powodować nadmierny spadek liczby białych krwinek, a przez to osłabia odpowiedź organizmu na infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybice. Wzrasta ryzyko wystąpienia zakażeń i stanów zapalnych, które mogą mieć bardzo ciężki przebieg i powodować śmierć.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Deferypron (Deferiprone)	antidota - odtrutki i środki chelatujące

Jednoczesne stosowanie tych leków może osłabiać odpowiedź organizmu na infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybice. Wzrasta ryzyko wystąpienia zakażeń i stanów zapalnych, które mogą mieć bardzo ciężki przebieg i powodować śmierć.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tofacytynib (Tofacitinib)	selektywne leki immunosupresyjne

Jednoczesne stosowanie tych leków może powodować nadmierny spadek liczby białych krwinek, a przez to osłabia odpowiedź organizmu na infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybice. Wzrasta ryzyko wystąpienia zakażeń i stanów zapalnych, które mogą mieć bardzo ciężki przebieg i powodować śmierć.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klozapina (Clozapine)	neuroleptyki atypowe

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia uszkodzenia nerwów obwodowych. Mogą wystąpić: mrowienie, palenie, drętwienie i ból kończyn, osłabienie mięśni i trudności w wykonaniu zamierzonych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Iksazomib (Ixazomib)	inne leki przeciwnowotworowe

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia uszkodzenia nerwów obwodowych. Mogą wystąpić: mrowienie, palenie, drętwienie i ból kończyn, osłabienie mięśni i trudności w wykonaniu zamierzonych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dinutuksymab beta (Dinutuximab beta)	przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne

Jednoczesne stosowanie obu leków może nasilać objawy niepożądane, takie jak : nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi, infekcje, krwawienia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Idarubicyna (Idarubicin)	antybiotyki cytostatyczne

Jednoczesne stosowanie obu leków może nasilać objawy niepożądane, takie jak : nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi, infekcje, krwawienia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bendamustyna (Bendamustine)	cytostatyki alkilujące

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia uszkodzenia nerwów obwodowych. Mogą wystąpić: mrowienie, palenie, drętwienie i ból kończyn, osłabienie mięśni i trudności w wykonaniu zamierzonych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bortezomib (Bortezomib)	inne leki przeciwnowotworowe

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia uszkodzenia nerwów obwodowych. Mogą wystąpić: mrowienie, palenie, drętwienie i ból kończyn, osłabienie mięśni i trudności w wykonaniu zamierzonych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Karfilzomib (Carfilzomib)	inne leki przeciwnowotworowe

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia uszkodzenia nerwów obwodowych. Mogą wystąpić: mrowienie, palenie, drętwienie i ból kończyn, osłabienie mięśni i trudności w wykonaniu zamierzonych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Pomalidomid (Pomalidomide)	inne leki immunosupresyjne

Jednoczesne stosowanie obu leków może nasilać objawy niepożądane, takie jak : nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi, infekcje, krwawienia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ruksolitynib (Ruxolitinib)	inhibitory kinazy białkowej

Jednoczesne stosowanie obu leków może powodować wzrost stężenia telbiwudyny we krwi oraz zwiększa ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Telbiwudyna (Telbivudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Jednoczesne stosowanie obu leków może spowodować ciężką trombocytopenię.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Gemcytabina (Gemcitabine)	antymetabolity pirymidyny

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia uszkodzenia nerwów obwodowych. Mogą wystąpić: mrowienie, palenie, drętwienie i ból kończyn, osłabienie mięśni i trudności w wykonaniu zamierzonych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Etambutol (Ethambutol)	substancje stosowane w leczeniu gruźlicy

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko wystąpienia upośledzenia czynności nerek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kaptopril (Captopril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko działania nefrotoksycznego i ototoksycznego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metotreksat (Methotrexate)	antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko działania nefrotoksycznego oraz może powodować wzrost stężenia klofarabiny we krwi i nasilenie jej działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klofarabina (Clofarabine)	antymetabolity, analogi puryn

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko supresji szpiku.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Hydroksykarbamid (Hydroxycarbamide)	inne leki przeciwnowotworowe

Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko zaburzeń w obrazie morfologi krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ramipryl (Ramipril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI

Nie są znane oddziaływania karboplatyny z alkoholem. Z uwagi na zaburzenia czynności wątroby, które może wywoływać karboplatyna, należy zachowań ostrożność w spożywaniu alkoholu (obniżenie zdolność do metabolizowania alkoholu).

Brak jest badań dotyczących wpływu karboplatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane związane bezpośrednio ze stosowaniem karboplatyny (nudności, wymioty, zaburzenia widzenia i ototoksyczność) mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenie pojazdów.

Karboplatyna wchodzi w interakcję z aluminium, w wyniku czego dochodzi do strącania się czarnego osadu i/lub osłabienie działania. Nie należy stosować igieł, strzykawek, cewników, zestawów do wlewów z aluminium do podawania karboplatyny.

Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne karboplatyny oraz właściwości mutagenne. Brak jest wystarczających badań co do bezpieczeństwa stosowania karboplatyny w ciąży, dlatego karboplatyna nie powinna być stosowana podczas ciąży.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia karboplatyną oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Jeżeli kobieta będąca w ciąży jest leczona karboplatyną należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla dziecka.

Brak jest badań dotyczących przenika karboplatyny do mleka matki. W trakcie leczenia karboplatyną nie należy karmić piersią.

W trakcie leczenia i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia karboplatyną kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję. W następstwie leczenia karboplatyną może wystąpić nieodwracalna niepłodność, w tym zahamowanie oogenezy i speramtogenezy. 

Działania niepożądane (podanie dożylne karboplatyny) 

Częstości występowania:

• bardzo często (≥1/10): zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, osłabienie słuchu,  zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, skurcze brzucha), zwiększenie stężenia kwasu moczowego, azotu mocznikowego, kreatyniny w surowicy, zaburzenia elektrolitowe (zmniejszenie stężenia sodu, magnezu, potasu i wapnia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywność fosfatazy alkalicznej, AspAT, AlAT i stężenia bilirubiny całkowitej),  ból mięśni,  astenia;
• często (od ≥1/100, do<1/10): krwawienia, obwodowe neuropatie (parestezje i osłabienie głębokich odruchów ścięgnistych), szumy uszne, utrata słuchu, biegunka, zaparcia, zapalenie błony śluzowej, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia czynności nerek (zmniejszanie klirensu kreatyniny poniżej 60 ml/min), łysienie, złe samopoczucie, objawy grypopodobne, reakcje alergiczne (wysypka skórna, pokrzywka, wysypka rumieniowa, świąd), zaburzenia oddechowe,  zaburzenia układu moczowo-płciowego,  ból stawów,  śródmiąższowa choroba płuc ;
• niezbyt często (od ≥1/1000 do≤1/100): zakażenia,  nowotwory wtórne (białaczka promielocytowa),  gorączka i dreszcze bez objawów zakażenia, odczyny w miejscu podania leku (ból, rumień, obrzęk, pokrzywka, martwica) ;
• rzadko (od ≥1/10000 do ≤1/1000): neutropenia z gorączką,  przemijające zaburzenia widzenia,  zaburzenia smaku, jadłowstręt, zespół hemolityczno-mocznicowy, anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, reakcje rzekomoanafilaktyczne (skurcz oskrzeli, pokrzywka, obrzęk i nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność, niedociśnienie, zawroty głowy, sapanie i tachykardia),  ciężkie zaburzenia czynności wątroby (ostra martwica wątroby) ;
• bardzo rzadko (<1/10 000): niewydolność serca, zator, udar mózgowy,  włóknienie płuc, zaburzenia rytmu serca, ślepota korowa,  ostra niewydolność nerek,  posocznica;
• częstość nieznana: nadciśnienie tętnicze, zapalenie nerwu wzrokowego, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie czynności serca, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, odwodnienie,  uczucie rozbicia.

Ostre zatrucie karboplatyną może nasilać  jej typowe objawy niepożądane (ciężka supresja szpiku z groźną dla życia granulocytopenią, małopłytkowością i niedokrwistością, zaburzenia czynności nerek, neuropatia, niewydolność wątroby z hiperbilirubinemią). Powyższe zaburzenia mogą prowadzić do zgonu pacjenta.

Wystąpić mogą również ototoksyczność, utrata wzroku, zapalenie błon śluzowych, biegunka, nudności i wymioty połączone z bólem głowy, rumień, ciężkie zakażenie oraz wypadanie włosów. Zaburzenia słuchu mają charakter przemijający i są odwracalne. 

Karboplatyna, jest lekiem przeciwnowotworowym zawierającym atom platyny. Karboplatyna jest pochodną cisplatyny drugiej generacji. Jej mechanizm działania polega na modyfikacji struktury DNA (tworzenie wiązań krzyżowych między obydwoma nićmi DNA), co zaburza syntezę DNA.

Karboplatyna po podaniu dożylnym przejawia liniową zależność między podawaną dawką a jej stężeniem w osoczu  w formie całkowitej i wolnej platyny.

Karboplatyna wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu niż cisplatyna. Początkowo, w pierwszych 4h od podania karboplatyna wiąże się z białkami w około 29%, natomiast  po 24h związanie osiąga do 89%. 

Po podaniu dożylnym stężenie całkowitej oraz wolnej platyny w osoczu obniża się dwufazowo (kinetyka I rzędu). Dla wolnej platyny czas półtrwania w pierwszej fazie (t α ½) wynosi około 90 minut, a w drugiej fazie (t β ½) około 6h. Czas półtrwania platyny całkowitej w pierwszej fazie jest zbliżony jak w przypadku wolnej platyny, w drugiej fazie czas półtrwania platyny całkowitej wynosi około 24h.

Platyna nie ulega kumulacji w osoczu.

Karboplatyna jest wydalana głównie przez nerki z moczem, w zdecydowanej większości w 6h od podania leku. Około 70% podanej platyny wraca do krążenia w ciągu 24 godzin. Około 32% podanego leku jest wydalane w postaci niezmienionej.