Fumaran dimetylu, Dimethyl fumarate - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniami do stosowania fumaranu dimetylu  objęci są dorośli pacjenci z stwardnieniem rozsianym z postacią rzutowo-remisyjną oraz pacjenci z łuszczycą plackowatą, która przebiega w stopniu umiarkowanym oraz ciężkim, u osób, które wymagają leczenia farmakologicznego ogólnoustrojowego.

Zwykle stosowana dawka dobowa zależna jest od tolerancji na zastosowany preparat, postępu choroby oraz jednostki chorobowej. Czas trwania terapii oraz jej schemat zależne jest od odpowiedzi klinicznej na zastosowane leczenie. Na podstawie przebiegu choroby oraz odpowiedzi na terapię lekarz prowadzący dostosowuje odpowiednie leczenie oraz dawkę substancji czynnej. Rozpoczęcie terapii przy stwardnieniu rozsianym oraz łuszczycy plackowatej powinno odbywać się przez lekarza mającego doświadczenie w tego typu chorobach.

Fumaran dimetylu podawany jest doustnie i powinien być przyjmowany wraz z posiłkiem.

Zwykle stosowana dawka dobowa wynosi od 30-720 mg na dobę, w zależności od występującej choroby. Leczenie łuszczycy plackowatej przebiega od stopniowego zwiększania ilości substancji czynnej.

Przeciwwskazaniami do stosowania fumaranu dimetylu jest nadwrażliwość na zastosowaną substancję czynną, karmienie piersią, ciąża, ciężkie zaburzenia ze strony żołądka oraz jelit, a także ciężkie zaburzenia w funkcjonowaniu nerek oraz wątroby.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których występują ciężkie zaburzenia w funkcjonowaniu wątroby, nerek lub z czynnymi chorobami układu pokarmowego.

Należy ostrzec pacjenta o możliwości wystąpienia zaczerwieniania skóry, które najczęściej jest spowodowane reakcją rzekomoanafilaktyczną albo reakcją nadwrażliwości.

Leczenie za pomocą fumaranu dimetylu może powodować zmniejszenie ilości limfocytów, dlatego przed terapią należało by przeprowadzić pełne badanie morfologiczne krwi. Kolejne badania zalecane są po około 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia oraz co kolejne 6-12 miesięcy.

Badania przeprowadzone na pacjentach dowodzą, że fumaran dimetylu wpływa na zmianę w wynikach czynności wątroby oraz nerek, stąd też należy monitorować pacjentów pod kątem oceny czynności tych narządów, przeprowadzając podstawowe badania tj. oznaczanie aminotransferazy alaninowej oraz asparaginianowej, a także przeprowadzenie ogólnego badania moczu oraz sprawdzenie ilości azotu mocznikowego oraz kreatyniny we krwi.

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zakażeń po otrzymaniu substancji czynnej. W przypadku wystąpienia objawów, sugerujących o zakażeniu, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego, w celu oceny korzyści do ryzyka zastosowanego preparatu. Osoby, u których zdiagnozowano ciężkie zakażenia, nie powinny rozpoczynać leczenie tą substancją czynną, chyba że lekarz zdecydował inaczej.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania innych preparatów, które należą do grupy leków immunosupresyjnych albo immunomodulujących, ze względu na niepełne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wraz z preparatem z fumaranem dimetylu. Należy uwzględnić okres półtrwania zastosowanego leku oraz jego mechanizm, by nie doprowadzić do zsumowanego działania kilku preparatów na układ immunologiczny.

Należy zwrócić uwagę na objawy sugerujące zespół Fanconiego, by zapobiec ewentualnym zaburzeniom w funkcjonowaniu nerek oraz osteomalacji, gdyż zespół ten należy do chorób odwracalnych. Charakterystyczne objawy to występowanie proteinurii, hiperaminoacydurii, glikozurii oraz fosfaturii. Podczas progresji choroby mogę pojawić się także: poliuria, osłabienie mięśni proksymalnych oraz polidypsja.

Nie wolno spożywać alkoholu wraz z substancją czynną fumaran dimetylu, ponieważ może to doprowadzać do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności żołądkowo-jelitowych.

Fumaran dimetylu może generować działanie niepożądane, które mogą wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługę maszyn, a należą do nich zawroty głowy oraz uczucie zmęczenia.

Brak badań klinicznych na kobietach, które są w ciąży. Fumaran dimetylu jest przeciwwskazany dla kobiet ciężarnych.

Brak jest danych, potwierdzających możliwość przenikania substancji macierzystej oraz metabolitów do mleka matek karmiących. Mimo to substancja czynna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią.

Badania na zwierzętach pokazują, że fumaran dimetylu może mieć negatywny wpływ na reprodukcję. Brak jest wystarczających  danych, w badaniach przeprowadzonych na ludziach, które dotyczą wpływu substancji czynnej na płodność.

Objawy występujące podczas przedawkowania substancji czynnej to występowanie biegunki, bólów brzucha, nudności oraz uderzeń gorąca.

Fumaran dimetylu działa przeciwzapalnie oraz immunomodulująco. Dokładnym mechanizm działania w przypadku leczenie stwardnienia rozsianego nie jest do końca poznany. Badania kliniczne sugerują, że substancja czynna aktywuje ścieżki transkrypcyjnego czynnika jądrowego (Nrf2). Fumaran dimetylu powoduje zwiększenie ekspresji genów odpowiedzialnych za ochronę antyoksydacyjną, które zależna są od Nrf2. Odpowiedzialna za to jest jego aktywna forma fumaran monometylu MMF. Za aktywne działanie w łuszczycy plackowatej odpowiedzialny jest również aktywny metabolit substancji czynnej. Jego działanie polega na, przede wszystkim, interakcji substancji czynnej z wewnątrzkomórkowym glutationem, który występuje w formie zdedukowanej. Interakcja ta powoduje zahamowanie translokacji do jądra oraz zmniejszenie aktywności transkrypcyjnej tzw. jądrowego czynnika wzmacniającego transkrypcję łańcucha lekkiego kappa immunoglobulin w aktywowanych limfocytach B (NF-κB). Działanie immunomodulujące pochodnej furamanu dimetylu polega na zmianie rozkładu pomocniczych limfocytów T z Th1, a także Th17 do postaci fenotypu Th2. Powoduje to zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych wraz z zmniejszeniem pobudzenia zdarzeń proapoptycznych. Poza tym inhibicją proliferacji keratynocytów, spadkiem ekspresji adhezyjnych białek oraz zmniejszeniem, w okolicy płytek łuszczycowych, nacieku zapalnego.

Podanie doustne fumaranu dimetylu sprawia, że substancja czynna szybko ulega hydrolizie, za pomocą esterazy, do postaci aktywnego metabolitu, jakim jest fumaran monometylu. Badania pokazały, że przyjmowanie fumaranu dimetylu wraz z posiłkiem wydłuża czas, po którym osiągane jest stężenie maksymalne dla fumarano monometylu i wynosi 3,5-9 godzin, a także zmniejsza ryzyko wstąpienia efektów ubocznych.

Stopień wiązania się aktywnego metabolitu z białkami osocza określane jest między 27-40%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi od 60 do 90 litrów, po doustnym przyjęciu 240 mg fumaranu dimetylu.

Fumaran dimetylu jest metabolizowany przez esterazy, które obecne są m.in. w przewodzie pokarmowym, tkankach oraz krwi. Następnie metabolizm zachodzi przy użyciu cyklu kwasów karboksylowych, jednak przebiega on niezależnie od cytochromu CYP450. Badania pokazały, że metabolitami substancji macierzystej są glukoza, kwas cytrynowy, kwas fumarowy oraz aktywny metabolit fumaran monometylu.

Wydalanie fumaranu dimetylu odbywa się głównie poprzez wydychanie CO₂. Stanowi to około 60% całkowitej eliminacji substancji czynnej. Wydalanie za pomocą moczu to około 15,5%, a eliminacja wraz z kałem to jedyne 0,9% dawki. Okres półtrwania wynosi mniej więcej 1 godzinę.