Fumaran dimetylu, Dimethyl fumarate - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o fumaranie dimetylu
- Rok wprowadzenia na rynek
-
2013
- Substancje aktywne
-
fumaran dimetylu
- Działanie fumaranu dimetylu
-
wspomaga leczenie stwardnienia rozsianego (SM), przeciwzapalne, wspomaga leczenie łuszczycy
- Postacie fumaranu dimetylu
-
kapsułki dojelitowe, tabletki dojelitowe
- Układy narządowe
-
powłoka wspólna (skóra i błony śluzowe), układ nerwowy i narządy zmysłów
- Specjalności medyczne
-
Dermatologia i wenerologia, Neurologia
- Rys historyczny fumaranu dimetylu
-
Fumaran dimetylu po raz pierwszy został zatwierdzony w 2013 roku przez firmę Biogen Idec. Początkowo wskazania do stosowania to stwardnienie rozsiane, następnie rozszerzono rejestracje preparatu do leczenia łuszczycy plackowatej. Obecnie istnieje kilka firm produkujących leki z tą substancją czynną.
- Wzór sumaryczny fumaranu dimetylu
-
C6H8O4
Spis treści
- Wskazania do stosowania fumaranu dimetylu
- Dawkowanie fumaranu dimetylu
- Przeciwskazania do stosowania fumaranu dimetylu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fumaranu dimetylu
- Interakcje fumaranu dimetylu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje fumaranu dimetylu z alkoholem
- Wpływ fumaranu dimetylu na prowadzenie pojazdów
- Wpływ fumaranu dimetylu na ciążę
- Wpływ fumaranu dimetylu na laktację
- Wpływ fumaranu dimetylu na płodność
- Skutki uboczne
- Objawy przedawkowania fumaranu dimetylu
- Mechanizm działania fumaranu dimetylu
- Wchłanianie fumaranu dimetylu
- Dystrybucja fumaranu dimetylu
- Metabolizm fumaranu dimetylu
- Wydalanie fumaranu dimetylu
Wskazania do stosowania fumaranu dimetylu
Wskazaniami do stosowania fumaranu dimetylu objęci są dorośli pacjenci z stwardnieniem rozsianym z postacią rzutowo-remisyjną oraz pacjenci z łuszczycą plackowatą, która przebiega w stopniu umiarkowanym oraz ciężkim, u osób, które wymagają leczenia farmakologicznego ogólnoustrojowego.
Dawkowanie fumaranu dimetylu
Zwykle stosowana dawka dobowa zależna jest od tolerancji na zastosowany preparat, postępu choroby oraz jednostki chorobowej. Czas trwania terapii oraz jej schemat zależne jest od odpowiedzi klinicznej na zastosowane leczenie. Na podstawie przebiegu choroby oraz odpowiedzi na terapię lekarz prowadzący dostosowuje odpowiednie leczenie oraz dawkę substancji czynnej. Rozpoczęcie terapii przy stwardnieniu rozsianym oraz łuszczycy plackowatej powinno odbywać się przez lekarza mającego doświadczenie w tego typu chorobach.
Fumaran dimetylu podawany jest doustnie i powinien być przyjmowany wraz z posiłkiem.
Zwykle stosowana dawka dobowa wynosi od 30-720 mg na dobę, w zależności od występującej choroby. Leczenie łuszczycy plackowatej przebiega od stopniowego zwiększania ilości substancji czynnej.
Przeciwskazania do stosowania fumaranu dimetylu
Przeciwwskazaniami do stosowania fumaranu dimetylu jest nadwrażliwość na zastosowaną substancję czynną, karmienie piersią, ciąża, ciężkie zaburzenia ze strony żołądka oraz jelit, a także ciężkie zaburzenia w funkcjonowaniu nerek oraz wątroby.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fumaranu dimetylu
Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których występują ciężkie zaburzenia w funkcjonowaniu wątroby, nerek lub z czynnymi chorobami układu pokarmowego.
Należy ostrzec pacjenta o możliwości wystąpienia zaczerwieniania skóry, które najczęściej jest spowodowane reakcją rzekomoanafilaktyczną albo reakcją nadwrażliwości.
Leczenie za pomocą fumaranu dimetylu może powodować zmniejszenie ilości limfocytów, dlatego przed terapią należało by przeprowadzić pełne badanie morfologiczne krwi. Kolejne badania zalecane są po około 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia oraz co kolejne 6-12 miesięcy.
Badania przeprowadzone na pacjentach dowodzą, że fumaran dimetylu wpływa na zmianę w wynikach czynności wątroby oraz nerek, stąd też należy monitorować pacjentów pod kątem oceny czynności tych narządów, przeprowadzając podstawowe badania tj. oznaczanie aminotransferazy alaninowej oraz asparaginianowej, a także przeprowadzenie ogólnego badania moczu oraz sprawdzenie ilości azotu mocznikowego oraz kreatyniny we krwi.
Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zakażeń po otrzymaniu substancji czynnej. W przypadku wystąpienia objawów, sugerujących o zakażeniu, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego, w celu oceny korzyści do ryzyka zastosowanego preparatu. Osoby, u których zdiagnozowano ciężkie zakażenia, nie powinny rozpoczynać leczenie tą substancją czynną, chyba że lekarz zdecydował inaczej.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania innych preparatów, które należą do grupy leków immunosupresyjnych albo immunomodulujących, ze względu na niepełne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wraz z preparatem z fumaranem dimetylu. Należy uwzględnić okres półtrwania zastosowanego leku oraz jego mechanizm, by nie doprowadzić do zsumowanego działania kilku preparatów na układ immunologiczny.
Należy zwrócić uwagę na objawy sugerujące zespół Fanconiego, by zapobiec ewentualnym zaburzeniom w funkcjonowaniu nerek oraz osteomalacji, gdyż zespół ten należy do chorób odwracalnych. Charakterystyczne objawy to występowanie proteinurii, hiperaminoacydurii, glikozurii oraz fosfaturii. Podczas progresji choroby mogę pojawić się także: poliuria, osłabienie mięśni proksymalnych oraz polidypsja.
Interakcje fumaranu dimetylu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amikacyna (Amikacin) | aminoglikozydy |
Cefazolina (Cefazolin) | cefalosporyny I generacji |
Deksibuprofen (Dexibuprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Deksketoprofen (Dexketoprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Gentamycyna (Gentamicin) | aminoglikozydy |
Ibuprofen (Ibuprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Indometacyna (Indomethacin) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Kaptopril (Captopril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Kwas mefenamowy (Mefenamic acid) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Metamizol (Metamizole) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Naproksen (Naproxen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Piroksykam (Piroxicam) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Diklofenak (Diclofenac) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Alemtuzumab (Alemtuzumab) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Fingolimod (Fingolimod) | inne leki immunosupresyjne |
Roflumilast (Roflumilast) | inhibitory fosfodieasterazy IV - PDE4 |
Interakcje fumaranu dimetylu z alkoholem
Nie wolno spożywać alkoholu wraz z substancją czynną fumaran dimetylu, ponieważ może to doprowadzać do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności żołądkowo-jelitowych.
Wpływ fumaranu dimetylu na prowadzenie pojazdów
Fumaran dimetylu może generować działanie niepożądane, które mogą wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługę maszyn, a należą do nich zawroty głowy oraz uczucie zmęczenia.
Wpływ fumaranu dimetylu na ciążę
Brak badań klinicznych na kobietach, które są w ciąży. Fumaran dimetylu jest przeciwwskazany dla kobiet ciężarnych.
Wpływ fumaranu dimetylu na laktację
Brak jest danych, potwierdzających możliwość przenikania substancji macierzystej oraz metabolitów do mleka matek karmiących. Mimo to substancja czynna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią.
Wpływ fumaranu dimetylu na płodność
Badania na zwierzętach pokazują, że fumaran dimetylu może mieć negatywny wpływ na reprodukcję. Brak jest wystarczających danych, w badaniach przeprowadzonych na ludziach, które dotyczą wpływu substancji czynnej na płodność.
Skutki uboczne
- biegunka
- ból brzucha
- nagłe zaczerwienienie skóry
- nudności
- limfopenia
- leukopenia
- bóle w nadbrzuszu
- obecność ciał ketonowych w moczu
- obecność albuminy w moczu
- uczucie pieczenia
- zapalenie żołądka i jelit
- Zaburzenia żołądka i jelit
- uczucie gorąca
- osłabienie
- zmniejszenie apetytu
- wzrost stężenia aminotransferazy alaninowej
- wzrost stężenia aminotransferazy asparaginowej
- dyskomfort w jamie brzusznej
- zmniejszenie liczby białych krwinek
- uderzenia gorąca
- zmęczenie
- białkomocz
- ból głowy
- eozynofilia
- niestrawność
- parestezje
- rumień
- świąd
- wymioty
- wysypka
- wzdęcia
- zapalenie żołądka
- zaparcia
- nadwrażliwość
- zawroty głowy
- zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
- ostra białaczka limfatyczna
- nieodwracalna pancytopenia
- półpasiec
- zespół Fanconi’ego
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Objawy przedawkowania fumaranu dimetylu
Objawy występujące podczas przedawkowania substancji czynnej to występowanie biegunki, bólów brzucha, nudności oraz uderzeń gorąca.
Mechanizm działania fumaranu dimetylu
Fumaran dimetylu działa przeciwzapalnie oraz immunomodulująco. Dokładnym mechanizm działania w przypadku leczenie stwardnienia rozsianego nie jest do końca poznany. Badania kliniczne sugerują, że substancja czynna aktywuje ścieżki transkrypcyjnego czynnika jądrowego (Nrf2). Fumaran dimetylu powoduje zwiększenie ekspresji genów odpowiedzialnych za ochronę antyoksydacyjną, które zależna są od Nrf2. Odpowiedzialna za to jest jego aktywna forma fumaran monometylu MMF. Za aktywne działanie w łuszczycy plackowatej odpowiedzialny jest również aktywny metabolit substancji czynnej. Jego działanie polega na, przede wszystkim, interakcji substancji czynnej z wewnątrzkomórkowym glutationem, który występuje w formie zdedukowanej. Interakcja ta powoduje zahamowanie translokacji do jądra oraz zmniejszenie aktywności transkrypcyjnej tzw. jądrowego czynnika wzmacniającego transkrypcję łańcucha lekkiego kappa immunoglobulin w aktywowanych limfocytach B (NF-κB). Działanie immunomodulujące pochodnej furamanu dimetylu polega na zmianie rozkładu pomocniczych limfocytów T z Th1, a także Th17 do postaci fenotypu Th2. Powoduje to zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych wraz z zmniejszeniem pobudzenia zdarzeń proapoptycznych. Poza tym inhibicją proliferacji keratynocytów, spadkiem ekspresji adhezyjnych białek oraz zmniejszeniem, w okolicy płytek łuszczycowych, nacieku zapalnego.
Wchłanianie fumaranu dimetylu
Podanie doustne fumaranu dimetylu sprawia, że substancja czynna szybko ulega hydrolizie, za pomocą esterazy, do postaci aktywnego metabolitu, jakim jest fumaran monometylu. Badania pokazały, że przyjmowanie fumaranu dimetylu wraz z posiłkiem wydłuża czas, po którym osiągane jest stężenie maksymalne dla fumarano monometylu i wynosi 3,5-9 godzin, a także zmniejsza ryzyko wstąpienia efektów ubocznych.
Dystrybucja fumaranu dimetylu
Stopień wiązania się aktywnego metabolitu z białkami osocza określane jest między 27-40%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi od 60 do 90 litrów, po doustnym przyjęciu 240 mg fumaranu dimetylu.
Metabolizm fumaranu dimetylu
Fumaran dimetylu jest metabolizowany przez esterazy, które obecne są m.in. w przewodzie pokarmowym, tkankach oraz krwi. Następnie metabolizm zachodzi przy użyciu cyklu kwasów karboksylowych, jednak przebiega on niezależnie od cytochromu CYP450. Badania pokazały, że metabolitami substancji macierzystej są glukoza, kwas cytrynowy, kwas fumarowy oraz aktywny metabolit fumaran monometylu.
Wydalanie fumaranu dimetylu
Wydalanie fumaranu dimetylu odbywa się głównie poprzez wydychanie CO2. Stanowi to około 60% całkowitej eliminacji substancji czynnej. Wydalanie za pomocą moczu to około 15,5%, a eliminacja wraz z kałem to jedyne 0,9% dawki. Okres półtrwania wynosi mniej więcej 1 godzinę.