Dolutegrawir, Dolutegravirum - Zastosowanie, działanie, opis

Dolutegrawir jest lekiem przeciwwirusowym należącym do grupy inhibitorów integrazy. Lek stosowany jest w skojarzeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi w terapii zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u osób dorosłych, młodzieży oraz dzieci od 6 r.ż. i masie minimalnej 14 kg.

Terapia dolutegrawirem powinna być prowadzona pod kontrolą lekarza mającego odpowiednią wiedzę i doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Lek stosowany jest doustnie w maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 50 mg. Jedynie u dzieci ważących 14 - 20 kg dobowa dawka leku jest niższa i wynosi 40 mg. Dolutegrawir można przyjmować wraz z posiłkiem lub pomiędzy posiłkami. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy polecane jest stosowanie leku w trakcie posiłku.

Dolutegrawir nie powinien być stosowany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną.

Terapia antyretrowirusowa zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia HIV drogą płciową, jednak ryzyka tego nie można całkowicie wykluczyć. Dlatego pacjent powinien przestrzegać środków ostrożności, które mają zapobiec zakażeniu.

W przypadku stosowania dolutegrawiru u pacjentów z opornością na leki będące inhibitorami integraz należy pamiętać, że skuteczność leku może być obniżona.

Dolutegrawir może powodować reakcje nadwrażliwości objawiające się wysypką z lub bez wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, złym samopoczuciem, zmęczeniem, gorączką, bólami stawów lub głowy, pęcherzami, zapaleniem spojówek, obrzękiem twarzy, zmianami w jamie ustnej, eozynofilią, obrzęk naczynioruchowym bądź zaburzeniami wątroby. W przypadku wystąpienia powyższych objawów należy bezzwłocznie odstawić lek, gdyż zbyt późne zaprzestanie stosowania dolutegrawiru może prowadzić do wystąpienia reakcji nadwrażliwości zagrażających życiu. Podczas terapii dolutegrawirem należy systematycznie kontrolować u pacjenta stężenie bilirubiny oraz aktywność aminotransferaz.

W początkowej fazie leczenia antyretrowirusowego może pojawić się u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne, które nie wywołują objawów lub występują w organizmie śladowo. U tych osób mogą wystąpić ciężkie objawy kliniczne bądź też dotychczas występujące objawy mogą się nasilić. Reakcje te obserwuje się  w ciągu kilku pierwszych tygodni bądź miesięcy od rozpoczęcia terapii. U pacjentów może pojawić się m.in. zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii bądź uogólnione i/lub miejscowe zakażenie prątkami. Rzadko dochodzi także do rozwoju chorób autoimmunologicznych takich jak choroba Gravesa-Basedowa czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednak występowanie schorzeń o charakterze autoimmunologicznym jest obarczone dużą zmiennością i mogą one pojawiać się nawet wiele miesięcy po rozpoczęciu terapii antyretrowirusowej. W przypadku wystąpienia wyżej wymienionych chorób należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

Po rozpoczęciu terapii dolutegrawirem u osób ze współistniejącym zakażeniem WZW typu B i/lub C może dojść do podwyższenia wyników badań biochemicznych wątroby, wskazujących na zespół reaktywacji immunologicznej. U tych pacjentów zalecane jest systematyczne kontrolowanie wyników badań biochemicznych wątroby.

Podczas terapii przeciwretrowirusowej pacjenci powinni pozostawać pod opieką lekarza mającego doświadczenie w leczeniu osób z zakażeniami wirusem HIV. Ponadto należy poinformować pacjenta, że dolutegrawir nie eliminuje zakażenia HIV i u pacjenta mogą pojawiać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem.

Zaobserwowano przypadki występowania martwicy kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną zakażeniem wirusem HIV i/lub stosujących długotrwałą terapię antyretrowirusową. W przypadku wystąpienia bólu czy sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się, należy skonsultować się z lekarzem prowadzącym.

U pacjentów stosujących leczenie przeciwretrowirusowe obserwowano wzrost masy ciała oraz zwiększenie stężenia lipidów i glukozy we krwi. Objawy te mogą być spowodowane zarówno stylem życia jak i opanowywaniem choroby. Wykazano pewien związek pomiędzy leczeniem antyretrowirusowym a stężeniem cholesterolu, natomiast brak jest danych łączących terapię ze zmianami masy ciała. Należy monitorować stężenie lipidów i glukozy we krwi u pacjenta zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażeń HIV. W przypadku wystąpienia zaburzeń gospodarki lipidowej należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

Dwuskładnikowy schemat leczenia łączący stosowanie dolutegrawiru i lamiwudyny można stosować jedynie u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 bez oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy oraz lamiwudynę.

Nie zaleca się łączenia dolutegrawiru z lekami charakteryzującymi się wąskim indeksem terapeutycznym, które są substratami dla białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2). Do tej grupy leków należy m.in. famprydyna, lek stosowany w terapii zaburzeń chodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków może dojść do wzrostu stężenia famprydyny w osoczu oraz wystąpienia u pacjenta drgawek.

Zaobserwowano wzrost ryzyka wystąpienia martwicy kości u pacjentów stosujących terapię antyretrowirusową i spożywających alkohol.

Dolutegrawir może powodować zawroty głowy, co może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Preparaty dziurawca mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu. W szczególności u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy należy rozważyć zastosowanie innych leków o podobnym działaniu do wyciągów z dziurawca.

Preparaty wielowitaminowe zawierające jonu wielowartościowe mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu. Preparaty te należy przyjmować minimum 2 h po dolutegrawirze lub 6 h przed przyjęciem leku przeciwwirusowego.

Wpływ na wyniki badań diagonostycznych: wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK).

Dolutegrawir może powodować u dziecka wady cewy nerwowej. Podczas terapii u kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną antykoncepcję. Lek można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko.

Kobiety zakażone wirusem HIV nie powinny karmić piersią z powodu ryzyka przeniesienia zakażenia HIV. Dolutegrawir przenika do mleka matki, natomiast nie jest znany jego wpływ na dziecko.

Brak jest danych dotyczących wpływu dolutegrawiru na płodność u ludzi. Wyniki badań przedklinicznych na zwierzętach wskazują, że lek nie ma niekorzystnego wpływu na płodność.

Brak jest obecnie danych wskazujących na swoiste objawy przedawkowania dolutegrawiru.

Dolutegrawir należy do grupy najnowszych leków przeciwwirusowych, które hamują aktywność integrazy HIV poprzez łączenie się z aktywnym miejscem enzymu. Wskutek tego mechanizmu dochodzi do zablokowania transferu oraz wbudowywania wirusowego DNA do genomu ludzkiego. Etap ten ma kluczowe znaczenie dla replikacji wirusa HIV.

Dolutegrawir szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Pokarm może z jednej strony zwiększać stopień wchłaniania leku, ale z drugiej powodować spadek szybkości jego wchłaniania. Skład posiłku wpływa na biodostępność dolutegrawiru. W szczególności pokarm o dużej zawartości tłuszczu znacząco poprawia kinetykę wchłaniania leku. Stężenie maksymalne dolutegrawiru osiągane jest po 2-3 h po podaniu.

Dolutegrawir wiąże się w ok. 99% z białkami osocza. Lek przenika przez barierę krew/mózg.

Dolutegrawir metabolizowany jest w wątrobie głównie poprzez glukuronidację przy udziale przede wszystkim UGT1A1.

Dolutegrawir wydalany jest wraz z kałem w postaci niezmienionej (53% przyjętej dawki). Mniejsza część leku (32% przyjętej dawki) wydalana jest wraz z moczem w postaci metabolitów: glukuronidu dolutegrawiru, metabolitu powstałego w wyniku N-dealkilacji oraz metabolitu powstałego w wyniku utleniania węgla benzylowego. Niewielka ilość dolutegrawiru (poniżej 1% dawki przyjętej) wydalana jest wraz z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania leku wynosi 14 h.