Kapiwasertyb, Capivasertibum - Zastosowanie, działanie, opis

Kapiwasertyb znalazł zastosowanie w leczeniu dorosłych pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi ER-dodatnim, HER2-ujemnym, u których stwierdzono mutacje w genach PIK3CA, AKT1 lub PTEN i doszło u nich do progresji lub nawrotu podczas podtrzymującej terapii hormonalnej. 

W przypadku terapii kobiet w wieku zbliżającym się okresu menopauzalnego zalecane jest stosowanie kapiwasertybu w połączeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Podanie agonisty LHRH jest zalecane również w przypadku mężczyzn, zgodnie z obowiązującymi procedurami. 

Kapiwasertyb powinien być stosowany pod nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w terapii schorzeń nowotworowych. 

Zalecana dawka substancji czynnej jest zależna od występujących działań niepożądanych, ogólnej toksyczności preparatu oraz występujących schorzeń współistniejących. Schemat dawkowania jest złożony i uwzględnia stosowanie 800 mg substancji czynnej na dobę w dawkach podzielonych. Terapia zakłada stosowanie leku przez okres 4 dni, po których należy wykonać przerwę na okres kolejnych trzech dni. 
Kapiwasertyb powinien być stosowany w połączeniu z fulwestrantem. Dokładny schemat dawkowania fulwestrantu jest zwykle przekazany przez lekarza prowadzącego. 

Czas trwania terapii jest uzależniony od występujących działań niepożądanych oraz postępu choroby. W przypadku wystąpienia wymiotów zalecane jest podanie kolejnej dawki zgodnie z harmonogramem leczenia.  

W razie pojawienia się uporczywych działań niepożądanych konieczne może być dostosowanie dawki do pacjenta. Istnieje możliwość zmniejszenia dawki dwukrotnie, a każde z przeprowadzonych redukcji dawki powinno być zgodne z zaleceniami producenta. Dawka substancji czynnej powinna być zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów enzymu CYP3A4. Stopień dostosowania ilości kapiwasertybu powinien być zgodny z zaleceniami producenta. 

Kapiwasertyb należy przyjmować doustnie, lek powinien być stosowany w całości niezależnie od przyjmowanego jednocześnie pokarmu. 

Przeciwwskazaniem do stosowania substancji czynnej jest wystąpienie nadwrażliwości na kapiwasertyb. 

W trakcie terapii kapiwasertybem istnieje ryzyko wystąpienia polekowych reakcji skórnych, do których zaliczamy rumień wielopostaciowy oraz uogólnione złuszczające zapalenie skóry. W przypadku pojawienia się reakcji skórnych konieczna może być konsultacja z dermatologiem w celu szybkiego rozpoznania zmian, a także przerwania terapii lub zmniejszenia dawki substancji czynnej do momentu wystąpienia poprawy. 

Jednoczesne przyjęcie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może spowodować zwiększenie siły działania kapiwasertybu, a przez to nasilenie występujących działań niepożądanych. W odwrotnym przypadku – podczas jednoczesnego przyjęcia silnych induktorów CYP3A4 może dojść do zmniejszenia skuteczności terapii z powodu osłabienia siły działania kapiwasertybu. 

U niektórych pacjentów zgłaszano przypadki występowania biegunki, która niesie ze sobą ryzyko odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych oraz uszkodzenia nerek. W przypadku wystąpienia biegunki zalecane jest zwiększenie podaży płynów oraz natychmiastowe przyjęcie leków przeciwbiegunkowych. Długotrwała biegunka może doprowadzić do konieczności zmniejszenia dawki substancji czynnej zgodnie z zaleceniami producenta. 

W trakcie terapii kapiwasertybem zalecane jest regularne monitorowanie stężenia glukozy w osoczu. Ponadto, warto również rozważyć regularne oznaczanie ketonów oraz innych parametrów metabolicznych u pacjentów, u których występuje hiperglikemia. Częste monitorowanie glikemii jest zalecane u osób:

• u których hiperglikemia wystąpiła podczas leczenia;
• cierpiących na cukrzycę, stany przedcukrzycowe oraz osób przyjmujących steroidy,
• u których czynniki ryzyka wystąpienia kwasicy ketonowej wystąpiły podczas terapii. 

Podczas terapii kapiwasertybem istnieje ryzyko wystąpienia hiperglikemii. Prawdopodobieństwo wzrostu stężenia glukozy w osoczu było większe w przypadku osób, u których stężenie hemoglobiny glikowanej występowało na poziomie powyżej 6,5%. Ciężka hiperglikemia powiązana z cukrzycową kwasicą ketonową może wystąpić w dowolnym momencie terapii kapiwasertybem. W niektórych przypadkach kwasica ketonowa występowała u pacjentów w czasie krótszym niż 10 dni od rozpoczęcia terapii.
Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności monitorowania objawów hiperglikemii, do których zaliczamy:

• nadmierne pragnienie;
• utratę masy ciała ze zwiększonym apetytem;
• częstomocz;
• wielomocz. 

W przypadku pojawienia się wymienionych objawów zalecany jest kontakt z lekarzem prowadzącym. Podczas leczenia pacjentów odwodnionych, z licznymi chorobami współistniejącymi oraz osób niedożywionych ryzyko hiperglikemii jest większe. 
Pacjenci doświadczający nudności, bólu brzucha, wymiotów, zmęczenia, senności, zmiany zapachu oddechu na lekko owocowy powinni zgłosić te objawy lekarzowi prowadzącemu. W przypadku potwierdzenia występowania kwasicy ketonowej konieczne jest odstawienie kapiwasertybu. 

Podczas leczenia kapiwasertybem nie należy spożywać jednocześnie soku grejpfrutowego. Substancje zawarte w tym owocu mogą spowodować nasilenie działania leku i prowadzić do zwiększenia ilości występujących działań niepożądanych. 

Podczas terapii kapiwasertybem istnieje ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia, a nawet utraty przytomności. W związku z tym należy zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów podczas leczenia, ponieważ kapiwasertyb może ograniczać koordynację oraz wpływać zdolności manualne. 

W trakcie terapii nie należy jednocześnie suplementować wyciągów z dziurawca, które mogą istotnie zmniejszać stężenie substancji czynnej w osoczu z powodu indukcji podjednostki CYP3A4 cytochromu p450. W wyniku tej interakcji może dojść do osłabienia działania substancji czynnej i nieskuteczności terapii. 

Podczas terapii kapiwasertybem należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Kobiety w wieku rozrodczym należy uprzedzić, aby przed rozpoczęciem terapii oraz podczas jej trwania wykonywały test ciążowy. Antykoncepcję należy stosować jeszcze miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku w przypadku kobiet oraz 4 miesiące od przyjęcia kapiwasertybu przez pacjentów płci męskiej. 

Kapiwasertyb nie jest zalecany u pacjentek w wieku rozrodczym i niestosujących skutecznych metod antykoncepcyjnych. Lek może wykazywać toksyczny wpływ na proces rozmnażania, a jego bezpieczeństwo w ciąży nie zostało potwierdzone. 

Badania na zwierzętach potwierdziły, że kapiwasertyb może przenikać do mleka samicy. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa substancji czynnej podczas laktacji u kobiety karmiącej. Nie można wykluczyć wpływu substancji czynnej na karmione dziecko. Podczas stosowania kapiwasertybu należy przerwać karmienie piersią. 

Substancja czynna może ograniczać płodność u mężczyzn wpływając toksycznie na jądra badanych pacjentów. Kapiwasertyb może negatywnie wpływać na proces rozmnażania u ludzi. 

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki substancji czynnej istnieje ryzyko zwiększenia występowania działań niepożądanych, w tym biegunki, która niesie ze sobą ryzyko odwodnienia. 

Kapiwasertyb jest silnym i selektywnym inhibitorem aktywności trzech izoform kinazy serynowo-treoninowej AKT (AKT1, AKT2, AKT3). Kinaza serynowo-treoninowa pełni kluczową rolę w szlaku sygnałowym kaskady 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K), który reguluje liczne procesy komórkowe, takie jak przeżycie i namnażanie komórek, kontrola cyklu komórkowego, metabolizm, transkrypcja genów oraz migracja komórek. Aktywacja AKT w nowotworach może wynikać z pobudzenia wcześniejszych etapów sygnalizacji, mutacji w genie AKT1, utraty funkcji homologu fosfatazy i tensyny (PTEN) lub mutacji w podjednostce katalitycznej PI3K w wyniku czego dochodzi do niekontrolowanego wzrostu komórek. 
Substancja czynna dzięki zablokowaniu funkcji AKT hamuje proces namnażania komórek nowotworowych pochodzących z guzów litych i nowotworów hematologicznych, w tym raka piersi – zarówno z mutacjami w genach PIK3CA, AKT1 lub PTEN, jak i bez tych zmian.

Substancja czynna jest szybko wchłaniania z przewodu pokarmowego. Lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach od przyjęcia. 

Kapiwasertyb występuje we krwi przeważnie w wolnej postaci. Lek jest połączony z białkami osocza w niskim stopniu – około 22%. 

Kapiwasertyb jest metabolizowany do nieaktywnych farmakologicznie związków. W wyniku utleniania substancji czynnej powstaje jeden mniej znaczący metabolit, natomiast glukuronid eteru był związkiem, który stanowił 83% oznaczonej dawki leku.

Substancja czynna jest wydalana z moczem oraz kałem. Średni okres półtrwania kapiwasertybu wynosił około 8 godzin.