Trimetoprim, Trimethoprimum - Zastosowanie, działanie, opis

W monoterapii trimetoprim wykorzystywany jest głównie w niepowikłanych zakażeniach dróg moczowych wywołanych przez będące na niego wrażliwe szczepy E. coli, P. mirabilis, Enterobacter sp. oraz koagulazoujemne gronkowce np. S. saprophyticus. 

Oprócz tego znajduje zastosowanie w leczeniu zakażeń dróg oddechowych (zapalenie płuc wywołane P. carinii) i przewodu pokarmowego (biegunka podróżnych, dur brzuszny), jeśli stężenie leku w miejscu docelowego działania może ustalić się na takim poziomie, aby osiągnąć efekt bakteriostatyczny. 

Trimetoprim występuje również w różnych złożonych preparatach w połączeniu z sulfometoksazolem. Wskazaniami do stosowania takiej kombinacji są: zakażenie  dróg moczowych, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, ostre zapalenie ucha środkowego, zapalenie jelit, profilaktyka i leczenie zapalenia płuc powodowanego przez P. jirovecii.  Połączenie to powinno być stosowane tylko w przypadku  zaistnienia uzasadnionych przesłanek o wrażliwości szczepu wywołującego zakażenie. 

Trimetoprim przyjmuje się doustnie w formie tabletek. Leczenie zazwyczaj trwa nie krócej niż 7-10 dni i powinno być podtrzymywane jeszcze przez kolejne 2-3 dni od ustąpienia objawów.

Dostępne są preparaty zawierające 100 mg lub 200 mg tej substancji. Sposób dawkowania zależny jest wieku, stanu pacjenta i rozpoznanej jednostki chorobowej. Zwykle stosowane dawki dobowe u osób dorosłych wahają się między 200 mg a 400 mg.

Przeciwwskazaniami do stosowania trimetoprimu są nadwrażliwość na tę substancję oraz ciąża. 

Nie powinno się go również stosować w przypadku stwierdzonej niedokrwistości  megaloblastycznej (będącej wynikiem niedoboru folianów), małopłytkowości, granulocytopenii oraz ciężkiej niewydolności nerek. 

Wiek poniżej 3. miesiąca życia też jest przeciwwskazaniem do stosowania tego leku. 

W nielicznych przypadkach stosowanie trimetoprimu może doprowadzić do wystąpienia objawów nadwrażliwości na światło. Z tego względu w czasie leczenia należy zapobiegawczo unikać ekspozycji na silne światło słoneczne oraz zrezygnować z wizyt w solarium. 

Czasami dochodzi również do zaburzeń w układzie krwiotwórczym. Objawami, które najszybciej powinny zaniepokoić pacjenta są:

• ból gardła;
• gorączka;
• wybroczyny.

W przypadku ich pojawienia się, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu podjęcia kroków diagnostycznych, tj. wykonania morfologii krwi z rozmazem. Nieprawidłowy wynik badania będzie przesłanką do odstawienia leku. 

Szczególną ostrożność należy zachować łącząc trimetoprim z innymi lekami powodującymi niedobory kwasu foliowego (np. metotreksat). 

Istotną klinicznie interakcją jest również interakcja ze spironolaktonem. Równoczesne stosowanie tych leków może doprowadzić do groźnej hiperkaliemii, która może skutkować poważnymi zaburzeniami rytmu serca. 

Trimetoprim z reguły nie powoduje zaburzeń zdolności psychofizycznych.

W przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w ruchu.

Trimetoprim może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. 

W przypadku oznaczania stężenia kreatyniny za pomocą reakcji Jaffe'go, zawyża on jej stężenie o ok. 10%.

Nie powinno się oznaczać stężenia metotreksatu przy użyciu bakteryjnej reduktazy dihydrofoliowej w trakcie leczenia trimetoprimem, gdyż wynik takiego badania nie będzie wiarygodny.

Badania wskazują, że stosowanie trimetoprimu w ciąży może doprowadzić do wystąpienia zaburzeń rozwojowych płodu. Zastosowanie w terapii jest dopuszczalne jedynie, jeśli lekarz uzna, że potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu jest mniejsze niż korzyść, jaką może zyskać matka w wyniku podjętego leczenia. 

Według klasyfikacji Prof. Hale'a  trimetoprim zaliczany jest do kategorii L2. Zaliczamy tam substancje, których stosowanie niesie mało prawdopodobne ryzyko działań szkodliwych na oseska.

Dopuszcza się krótkotrwałe stosowanie trimetoprimu w okresie karmienia.

Obserwacje wskazują, że objawy przedawkowania zaczynają być widoczne po przyjęciu dawki co najmniej 1 g trimetoprimu.  

Należą do nich: nudności, wymioty, zawroty i bóle głowy, depresja, splątanie psychiczne, zaburzenia świadomości, zahamowanie czynności szpiku. 

Lek ten należy do grupy chemioterapeutyków i wykazuje działanie bakteriostatyczne. 

Trimetoprim jest odwracalnym inhibitorem reduktazy dihydrofolianowej, jednego z enzymów biorących udział w przemianie kwasu dihydrofoliowego w aktywną postać, czyli w kwas tetrahydrofoliowy. Kwas ten jest niezbędny w procesach syntezy bakteryjnych kwasów nukleinowych i białek. Jego niedobór prowadzi zatem do zaburzeń tworzenia materiału genetycznego i zahamowania namnażania się bakterii. Co istotne, powinowactwo trimetoprimu do komórek bakteryjnych jest znacznie silniejsze niż do komórek ssaków, dlatego działanie tego leku jest korzystnie selektywne. 

Często stosuje się go w połączeniu z sulfometoksazolem, lekiem hamującym poprzedzający etap syntezy kwasu tetrahydrofoliowego. Połączenie te dodatkowo zwiększa siłę działania przeciwbakteryjnego. 

Po podaniu doustnym trimetoprim niemal całkowicie wchłaniany jest z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie osiąga w przedziale od 1 do 4 godzin.

Trimetoprim bardzo łatwo przenika do wielu narządów i tkanek. 

W ślinie, wydzielinie drzewa oskrzelowego, gruczole krokowym czy czy w moczu stężenie tego leku osiąga wyższy poziom niż w krwi. Ponadto łatwo przenika do łożyska i mleka matki. 

80% przyjętej dawki leku  wydalana jest formie niezmetabolizowanej, natomiast pozostała część poddawana jest przemianom, w wyniku których powstają nieczynne metabolity. Trimetoprim jest metabolizowany do m.in. alfa-hydroksytrimetoprimu i 1-tlenku trimetoprimu oraz do 4-demetylotrimetoprimu i alfa-karbonylotrimetoprimu. Metabolizm ten zachodzi w wątrobie.

Lek ten wydalany głównie przez nerki. W ciągu pierwszej doby ponad połowa przyjętej dawki wydalona zostaje z moczem. W przypadku niewydolności nerek, proces ten jest spowolniony. Nieznaczna ilość (ok. 4 %) trimetoprimu wydalana jest wraz z kałem.