Monoazotan izosorbidu, Isosorbidi mononitras - Zastosowanie, działanie, opis

Monoazotan izosorbidu jest substancją zwiększającą uwalnianie tlenku azotu w naczyniach krwionośnych (żyły i mniejsze naczynia włosowate). Ze względu na właściwości naczyniorozszerzające leku, znalazł on zastosowanie w terapii ustabilizowanej choroby wieńcowej oraz zapobiegania napadom dusznicy bolesnej.

Schemat dawkowania substancji czynnej powinien zostać dostosowany indywidualnie do pacjenta. Dawka dobowa monoazotanu izosorbidu jest zależna od masy ciała oraz wieku pacjenta, a także chorób współistniejących oraz nasilenia choroby podstawowej. Monoazotan izosorbidu można przyjmować razem z pokarmem, popijając odpowiednią ilością płynu.

Zalecana dawka dobowa mieści się w zakresie od 20 mg do maksymalnie 120 mg monoazotanu izosorbidu. Rekomendowane jest rozpoczęcie terapii od niższych dawki substancji czynnej i stopniowe jej zwiększanie w celu uzyskania oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Przeciwwskazaniem do stosowania monoazotanu izosorbidu jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną lub inne azotany. Innymi ograniczeniami w wykorzystaniu leku w terapii są:

• spadek stężenia hemoglobiny poniżej 7,9 g/dl;
• znaczne zmniejszenie objętości krwi krążącej;
• spadek ciśnienia skurczowego poniżej 90 mmHg;
• tamponada serca;
• zaciskający stan zapalny osierdzia;
• zapaść naczyniowa lub wstrząs kardiogenny;
• ostra niewydolność krążeniowa;
• kardiomiopatia przerostowa serca ze zwężeniem naczyń odprowadzających krew z lewej komory.

Stosowanie leku jest również przeciwwskazane w przypadku pacjentów cierpiących na przewlekłe choroby płuc, jaskrę z zamkniętym kątem przesączania oraz u osób ze zwężeniem zastawki dwudzielnej lub zastawki aorty.

Należy pamiętać, że monoazotan izosobidu nie znalazł zastosowania w przerywaniu ostrych napadów bólu dławicowego lub podczas ostrego zawału mięśnia sercowego.

Stopniowe zwiększanie dawki podczas wprowadzenia monoazotanu izosorbidu do terapii pacjenta pozwala na uniknięcie bądź opóźnienie rozwoju tolerancji na lek. W trakcie leczenia zaobserwowano ryzyko pojawienia się tolerancji krzyżowej, czyli zmniejszenia odpowiedzi terapeutycznej po podaniu monoazotanu izosorbidu z powodu stosowania innych azotanów w przeszłości.

Nie potwierdzono bezpieczeństwa stosowania leku o osób poniżej 18 roku życia.

Podczas trwania leczenia monoazotanem izosorbidu nie należy przyjmować sildenafilu, tadalafilu oraz wardenafilu, ze względu na zwiększenie ryzyka nagłego spadku ciśnienia tętniczego. Odstawienie substancji leczniczej w celu jednorazowego przyjęcia inhibitora fofodiesterazy może być przyczyną nagłego bólu dławicowego.

Pacjenci z ciężką chorobą niedokrwienną mięśnia sercowego oraz osoby cierpiące na przewlekłe choroby płuc, ze względu na ryzyko zwiększenia przepływu przez płuca powinny i wystąpienia niedotlenienia powinny zachować szczególną ostrożność podczas przyjmowania monoazotanu izosorbidu.

Szczególną ostrożność podczas stosowania monoazotanu izosorbidu należy zachować podczas współistniejącej niewydolności wątroby, jaskry, nadczynności tarczycy oraz niedoboru enzymu dehydrogenazy glukozo–6–fosforanowej.

W przypadku pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym, ze zwężeniem zastawki dwudzielnej lub zastawki aorty, osób po zawale mięśnia sercowego lub ze współistniejącą niewydolnością lewej komory i skłonnością nagłych spadków ciśnienia tętniczego należy rozważyć stosunek korzyści odniesionej z leczenia przez pacjenta a ryzyka związanego z pojawieniem się działań niepożądanych.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie monoazotanu izosorbidu z riociguatem. Istnieje prawdopodobieństwo znacznego spadku ciśnienia tętniczego po jednoczesnym przyjęciu obu leków.

Spadek ciśnienia tętniczego może również wystąpić po jednoczesnym przyjęciu inhibitorów fosfodiesterazy V (sildenafilu, tadalafilu, wardenafilu). Ze względu na to terapia wykorzystującą monoazotan izosorbidu oraz inhibitory 5-fosfodiesterazy jest przeciwwskazana.

Podczas przyjmowania monoazotanu izosorbidu nie należy jednocześnie spożywać alkoholu. Zaobserwowano zwiększone ryzyko omdleń i nagłych spadków ciśnienia tętniczego podczas spożywania alkoholu po przyjęciu leku.

Monoazotan izosorbidu może w znacznym stopniu ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn. Osoby przyjmujące lek powinny zachować szczególną ostrożność podczas terapii ze względu na ryzyko pojawienia się senności, zawrotów głowy oraz osłabienia.

Stosowanie monoazotanu izosorbidu podczas trwania ciąży nie jest zalecane. Ze względu na niewystarczającą ilość przeprowadzonych badań lek może zostać wykorzystany w terapii kobiety ciężarnej jedynie w przypadku uzasadnionej konieczności.

Stosowanie monoazotanu izosorbidu podczas karmienia piersią nie jest zalecane. Badania nie potwierdziły bezpieczeństwa stosowania preparatu przez kobietę karmiąca, nie wykluczono również zdolności przenikania substancji czynnej do mleka. Lek można stosować podczas karmienia piersią wyłącznie po konsultacji z lekarzem, po wcześniejszym rozważeniu stosunku korzyści odniesionego z leczenia przez matkę oraz ryzyka wynikającego z potencjalnych działań niepożądanych u dziecka.

W wyniku przedawkowania substancji leczniczej zgłaszano objawy ze strony układu sercowo–naczyniowego (przyspieszenie akcji serca, spadek ciśnienia tętniczego, spadki ciśnienia po zmianie pozycji). Ponadto, w przypadku przyjęcia zbyt dużej ilości monoazotanu izosorbidu istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia osłabienia, bladości skóry, zawrotów głowy o podłożu błędnikowym, nagłego zaczerwienienia skóry oraz dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, wymiotów, biegunki).

Ciężkie przedawkowanie może doprowadzić do duszności oraz przyspieszenia oddechu, methemoglobinemia z sinicą. Odnotowano przypadki nagłego wzrostu ciśnienia wewnątrz czaszki po przyjęciu dużych dawek leku.

Monoazotan izosorbidu jest prolekiem. Działanie substancji czynnej jest ściśle związane z uwalnianym po podaniu tlenkiem azotu oraz cGMP (cyklicznym monofosforanem guanozyny), które odpowiadają za efekt rozkurczający leku.

Działanie tlenku azotu na poziomie komórkowym polega na aktywacji cyklazy guanylowej w śródbłonku naczyń, a następnie zwiększeniu wewnątrzkomórkowego stężenia cGMP. Dzięki zwiększonemu stężeniu cyklicznego monofosforanu guanozyny aktywacji ulegają kinazy proteinowe zależne od cGMP. Działanie kinaz proteinowych prowadzi do aktywacji całej kaskady sygnałowej, której efektem jest zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia i hiperpolaryzacja komórki. Zmniejszenie stężenia wapnia wewnątrz komórki mięśnia prowadzi do defosforylacji włókien miozyny i rozkurczu mięśnia. 

Efektem rozkurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych jest zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego mięśnia sercowego, zwiększenia pojemności łożyska żylnego, ograniczenie wstecznego dopływu krwi do mięśnia sercowego.
Ponadto, monoaztoan izosorbidu ogranicza zapotrzebowanie serca na energię i tlen, a także zwiększa jego pojemność minutową oraz redukuje opór w krążeniu płucnym. 

Substancja czynna wywołuje również rozkurcz mięśni gładkich dróg moczowych, oskrzeli, pęcherza moczowego. dróg żółciowych (w tym pęcherzyka żółciowego) oraz mięśni gładkich przewodu pokarmowego.

Monoazotan izosorbidu jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji czynnej zaobserwowano po upłynięciu od 30 do 60 minut od podania leku.

Lek w niewielkim stopniu łączy się z białkami osocza –na poziomie 5%.

W wyniku metabolizmu cząsteczki monoazotanu izosorbidu w wątrobie powstają nieaktywne farmakologicznie metabolity. Głównym związkiem powstałym w wyniku biotransformacji substancji czynnej jest izosorbid.

Większość zastosowanej dawki substancji czynnej jest wydalana z moczem przez nerki w postaci nieaktywnych metabolitów. Jedynie niewielka część dawki wydalana jest w postaci niezmienionej (około 2%).