Itrakonazol, Itraconazolum - Zastosowanie, działanie, opis

Itrakonazol jest stosowany w grzybicy skóry niereagującej na leczenie miejscowymi preparatami przeciwgrzybiczymi, w infekcjach drożdżakowych i dermatofitozach pęcherzykowych. Wskazaniem do stosowania leku jest kandydoza pochwy, sromu, jamy ustnej, gardła, przełyku i oczu, a także grzybica paznokci i grzybice układowe, takie jak sporotrychoza, histoplazmoza, blastomykoza, aspergiloza, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, kokcydioidomikoza, parakokcydioidomikoza, chromomikoza spowodowana Fonsecaea i Cladosporium spp.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących itp.

Maksymalna dawka dobowa u osób dorosłych to 400 mg. Itrakonazol należy przyjmować doustnie bezpośrednio po posiłku, aby zapewnić najlepsze wchłanianie leku.

Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się stosowania itrakonazolu u dzieci. Ograniczone stosowanie dotyczy także osób w podeszłym wieku i pacjentów z niewydolnością wątroby oraz nerek.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na itrakonazol, ciąża i zaburzenia czynności komór serca, z wyjątkiem ciężkich i zagrażających życiu zakażeń.

Leczenie itrakonazolem kobiet w okresie rozrodczym wymaga zastosowania skutecznej metody antykoncepcji do czasu wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zaprzestaniu stosowania leku.
Itrakonazol może prowadzić do osłabienia siły skurczu serca. Odnotowano przypadki niewydolności serca u pacjentów leczonych itrakonazolem. Ryzyko niewydolności serca wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu leków z grupy antagonistów wapnia (np. werapamil, diltiazem).
Należy zachować ostrożność u osób, u których stwierdzono nadwrażliwość na inne leki z grupy azoli (np. flukonazol, worikonazol).
Wystąpienie neuropatii wskazuje na konieczność przerwania stosowania leku.
Podczas terapii itrakonazolem istnieje ryzyko wystąpienia przemijającej lub trwałej utraty słuchu.
W przypadku stwierdzenia oporności szczepów Candida na flukonazol, przed leczeniem itrakonazolem wymagane jest wykonanie testu wrażliwości.
Itrakonazol może wywierać działanie hepatotoksyczne, dlatego zaleca się monitorowanie czynności wątroby. W przypadku wystąpienia objawów, takich jak utrata apetytu, nudności, wymioty, ciemne zabarwienie moczu, ból brzucha należy niezwłocznie odstawić lek. U osób z marskością wątroby czas połowicznej eliminacji leku ulega wydłużeniu, co wymaga uwzględnienia przy ustalaniu dawkowania i łączeniu z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4.
Wchłanianie itrakonazolu zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem kwaśności soku żołądkowego np. na skutek stosowanych leków. Zalecane jest przyjmowanie leku z kwaśnymi napojami.
Biodostępność leku może być zmniejszona u osób z obniżoną odpornością.
Itrakonazol nie jest zalecany pacjentom z grzybicą układową, która bezpośrednio zagraża życiu.
W przypadku pacjentów z grzybicą układową, którzy chorują na AIDS należy rozważyć leczenie podtrzymujące, aby zminimalizować ryzyko nawrotu choroby.

Itrakonazolu nie należy łączyć z niektórymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, w przypadku których wzrost stężenia w osoczu może powodować zagrażające życiu działania niepożądane. Do tej grupy leków należą ewacetylmetadol, metadon, dyzopiramid, dofetylid, dronedaron, chinidyna, telitromycyna, tykagrelor, halofantryna, astemizol, mizolastyna, terfenadyna, dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna, irynotekan, lurazydon, midazolam podawany doustnie, pimozyd, sertyndol, triazolam, beprydyl, felodypina, lerkanidypina, nizoldypina, wabradyna, ranolazyna, eplerenon, cyzapryd, domperydon, lowastatyna, symwastatyna,  fezoterodyna, solifenacyna, kolchicyna.
Terapię wymienionymi lekami można rozpocząć po upływie 2 tygodni od zaprzestania stosowania itrakonazolu.

Alkohol, podobnie jak itrakonazol, jest metabolizowany w wątrobie, dlatego spożywanie alkoholu podczas leczenia itrakonazolem dodatkowo obciąża ten organ. Ponadto, w składzie napojów alkoholowych zawarty jest cukier, który osłabia skuteczność terapii przeciwgrzybiczej.

Brak dostępnych badań określających wpływ itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas terapii ze względu na występujące działania niepożądane leku tj. zawroty głowy, zaburzenia widzenia i słuchu.

Odnotowano przypadki wad wrodzonych u dzieci, których matki leczone były itrakonazolem w ciąży. Stosowanie leku w ciąży jest przeciwwskazane, z wyjątkiem przypadków bezpośredniego zagrożenia życia matki.

Z dostępnych badań wynika, że itrakonazol przenika w niewielkich ilościach do mleka matki. Należy unikać stosowania leku w okresie karmienia piersią, a w przypadkach koniecznych rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Na podstawie dostępnych badań nie stwierdzono ujemnego wpływu itrakonazolu na płodność.

Objawy obserwowane po przedawkowaniu itrakonazolu odpowiadają działaniom niepożądanym leku.

Itrakonazol hamuje aktywność enzymu przekształcającego 14 alfa-lanosterol do ergosterolu, który stanowi podstawowy składnik budulcowy błony komórkowej grzyba. Reakcja przemiany 14 alfa-lanosterol do ergosterolu jest zależna od cytochromu P450. Brak ergosterolu zaburza proces prawidłowego powstawania błony komórkowej grzyba i zwiększa jej przepuszczalność, co w efekcie prowadzi do obumarcia grzyba. Itrakonazol wykazuje skuteczne działanie przeciwgrzybicze m.in. w stosunku do wybranych szczepów Candida spp., Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Geotrichum spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Penicillium marneffei, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii i Trichosporon spp., a także wobec Epidermophyton floccosum, Microsporum spp., Fonsecaea spp., Malassezia spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp.

Itrakonazol dobrze wchłania się po podaniu doustnym, osiągając stężenie maksymalne w ciągu 2-5 h. Biodostępność leku wynosi 55%. W celu zapewnienia najwyższej biodostępności należy przyjąć lek po pełnym posiłku.

Stopień wiązania itrakonazolu z białkami osocza wynosi 99,8%. Lek ulega silnej dystrybucji do tkanek osiągając stężenia wyższe niż w osoczu (najwyższe w tkankach zrogowaciałych, zwłaszcza w skórze), natomiast w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągane stężenia są znacznie niższe w osoczu.

Metabolizm itrakonazolu zachodzi przede wszystkim w wątrobie przy udziale enzymu CYP3A4. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który występuje w osoczu w dwukrotnie wyższym stężeniu niż itrakonazol i wykazuje aktywność farmakologiczną zbliżoną do związku macierzystego.

Itrakonazol ulega wydalaniu przede wszystkim w postaci nieaktywnych farmakologicznie metabolitów z kałem (54% dawki leku) i z moczem (35% dawki leku). Niezmieniona postać leku stanowi w kale poniżej 1% przyjętej doustnie dawki, natomiast w kale stanowi od 3 do 18% dawki. Eliminacja leku z tkanek zrogowaciałych zależy od regeneracji naskórka. W skórze itrakonazol utrzymuje się do 4 tygodni od zakończenia leczenia, a w keratynie paznokci pozostaje do 6 miesięcy.