Ipilimumab, Ipilimumabum - Zastosowanie, działanie, opis

Związek jest ciałem monoklonalnym stosowanym w terapii nowotworów obejmujących:

• czerniaka przerzutowego lub nieoperacyjnego w monoterapii bądź w skojarzeniu z innymi lekami (niwolumabem u pacjentów z niską ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych);
• raka nerkowokomórkowego w postaci zaawansowanej w skojarzeniu z niwolumabem:
• niedrobnokomórkowego raka płuc z przerzutami u osób dorosłych łącznie z niwolumabem ( jeśli w komórki nowotworowe nie posiadają mutacji aktywujących w genie EGFR lub translokacji w genie ALK).

Ipilimumab jest podawany dożylnie, we wlewie trwającym od 30 minut do 90 minut. Leczenie cząsteczką odbywa się w odpowiednich schematach zwykle dawki leku podaje się co 3 tygodnie. Jeśli związek stosuje się łącznie z niwolumabem, to on powinien być podawany jako pierwszy.

Zwykle stosowane dawki ipilimumabu wynoszą od 1 mg/kg masy ciała do 3 mg/kg masy ciała.

Nie badano profilu bezpieczeństwa u dzieci poniżej 12 roku życia, dlatego też związek nie powinien być podawany w tej grupie wiekowej.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby bądź u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcjonowania nerek, nie jest konieczne modyfikowanie sposobu dawkowania ipilimumabu.

Przeciwwskazaniem do podawania ipilimumabu jest występowanie reakcji nadwrażliwości na cząsteczkę.

Podczas podawania ipilimumabu mogą wystąpić działania niepożądane wynikające z nadmiernej aktywności układu immunologicznego, które najprawdopodobniej są skutkiem mechanizmu działania leku. Działania te stanowią zagrożenie dla zdrowia oraz życia pacjentów. Zwykle pojawiają się w trakcie leczenia ipilimumabem, ale istnieją również doniesienia o ich wystąpieniu po upływie kilku miesięcy od zakończenia leczenia. Aby zniwelować działania niepożądane wynikające z nadmiernej aktywności układu immunologicznego może okazać się konieczne stosowanie wysokich dawek kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych.

W trakcie terapii związkiem (zwykle po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia) istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego o podłożu immunologicznym, które niekiedy mogą być przyczyną zgonu pacjenta. Dlatego wszystkie niepokojące objawy dotyczące funkcjonowania układu pokarmowego (bóle brzucha, biegunka, wymioty, krew w kale), mogące świadczyć o perforacji bądź stanach zapalnych jelit, powinny być natychmiast zgłaszane i diagnozowane. Jeśli wynikają z leczenia ipilimumabem i są nasilone, należy wdrożyć leczenie kortykosteroidami i w zależności od ciężkości działań niepożądanych, przerwać lub kontynuować terapię cząsteczką.

Ipilimumab może powodować uszkodzenia wątroby, występujące zwykle między 3, a 9 tygodniem leczenia. Hepatotoksyczność wywołana mechanizmem działania związku, może być przyczyną zgonu pacjenta. Przed podaniem każdej dawki leku, należy wykonać badania diagnostyczne, oceniające funkcjonowanie wątroby. Jeśli okaże się, że stężenie aminotransferaz oraz bilirubiny jest podwyższone, należy przerwać podanie leku do czasu poprawy funkcjonowania wątroby i obserwować stan kliniczny pacjenta. Jeśli normy powyższych wskaźników biochemicznych będą wyraźnie przekroczone, zaleca się przerwanie leczenia na stałe i wdrożenie odpowiedniego leczenia immunosupresantami lub kortykosteroidami.

Należy zachować szczególną ostrożność stosując lek u osób skłonnych do skórnych reakcji niepożądanych. Ipilimumab może powodować ciężkie działania niepożądane obejmujące powłoki skórne, które są pochodzenia immunologicznego. Podczas terapii odnotowano przypadki pojawienia się zespołu DRESS oraz toksycznej nekrolizy naskórka. Jeśli w trakcie leczenia pojawi się świąd i wysypka, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, terapię cząsteczką można kontynuować przy ogólnym bądź miejscowym leczeniu dermatoz. Jednakże przy bardzo nasilonym świądzie lub wysypce zaleca się przerwanie terapii ipilimumabem i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.

Pacjenci leczeni substancją mogą doświadczać zaburzeń ze strony układu neurologicznego również o podłożu immunologicznym. W następstwie terapii ipilimumabem istnieje ryzyko wystąpienia osłabienia mięśniowego, neuropatii ruchowej oraz czuciowej, a także zagrażającego życiu zespołu Guillain-Barré. Podczas leczenia należy diagnozować wszystkie symptomy mogące świadczyć o rozwijającej się neuropatii. W przypadku pojawienia się neuropatii ruchowej, leczenie wstrzymuje się do uzyskania poprawy. Jednakże jeśli neuropatia jest nasilona lub wystąpi neuropatia czuciowa, trzeba przerwać podawanie ipilimumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Związek może powodować wystąpienie endokrynopatii, zwykle obejmujących niedoczynność gruczołów wewnątrzwydzielniczych (łącznie z podwzgórzem czy przysadką mózgową). Objawy tych zaburzeń mogą być niespecyficzne, dlatego należy monitorować czynność układu endokrynologicznego i w razie potrzeby suplementować hormony oraz rozpocząć leczenie immunosupresantami lub kortkosteroidami, a zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać do momentu stabilizacji układu endokrynnego. Endokrynopatie powstałe na skutek leczenia związkiem zwykle ujawniają się między 7, a 20 tygodniem terapii i przeważnie poddają się leczeniu. W razie pojawienia się przełomu nadnerczowego należy jak najszybciej wdrożyć leczenie kortykosterydami, a terapię ipilimumabem można wznowić jedynie po ustabilizowaniu pacjenta, wykonaniu testów laboratoryjnych i oceny klinicznej.

W wyniku dożylnego podawania związku obserwowano pojawienie się ciężkich reakcji na wlew, łącznie z martwicą tkanek. Jeśli takie działanie wystąpi należy podanie leku przerwać jak najszybciej. Natomiast jeśli reakcje te mają charakter łagodny do umiarkowanego wlew można kontynuować z zastosowaniem odpowiedniego leczenia (np. premedykacji).

W trakcie terapii zgłaszano również ciężkie zapalenia obejmujące gałkę oczną czy zapalenie kłębuszków nerkowych oraz płuc, które również mogą być o podłożu immunologicznym. W przypadku pojawienia się powyższych działań niepożądanych o dużym nasileniu należy przerwać leczenie ipilimumabem i zastosować kortykosterydy.

Istnieją ograniczone dane oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ipilimumabu o osób poniżej 12 roku życia. Z tego względu nie zaleca się podawania związku w tej grupie wiekowej. 

Przed rozpoczęciem leczenia u młodzieży powyżej 12 roku życia, zaleca się oszacowanie korzyści do ryzyka wynikającego z terapii ipilimumabem, nie są znane długotrwałe następstwa stosowania leku w powyższej grupie wiekowej.

W badaniach klinicznych, nie podawano ipilimumabu następującym grupom pacjentów: osobom z chorobami autoimmunologicznymi, z czerniakiem gałki ocznej, czerniakiem centralnego układu nerwowego, lub czerniakiem z czynnymi przerzutami do tkanki mózgowej (chyba, że nie obserwowano objawów neurologicznych związanych z progresją choroby nowotworowej) oraz z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami do mózgu. W powyższych grupach pacjentów należy rozważyć terapię ipilimumabem, oszacować korzyści do ryzyka oraz  prawdopodobieństwo ewentualnego zaostrzenia już występujących schorzeń w tej grupie osób.

Jednoczesne podawanie leku z wemurafenibem, nie jest zalecane, podczas łącznego stosowania obserwowano wzrost hepatotoksyczności oraz zwiększone ryzyko pojawienia się działań niepożądanych obejmujących powłoki skórne u osób z czerniakiem z mutacją BRAF.

Ipilimumab często stosuje się w połączeniu z niwolumabem. Przed podaniem niwolumabu należy dokładnie zapoznać się z profesjonalnym opisem leku. W trakcie terapii łączonej również mogą wystąpić działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Istnieje ryzyko pojawienia się zapalenia jelita grubego, płuc, wątroby, nerek, dermatoz, endokrynopatii, zapalenia elementów gałki ocznej, neuropatii oraz stanów zapalnych układu nerwowego. Powyższe działania niepożądane, mogą mieć przebieg ciężki lub bardzo ciężki i stanowić zagrożenie dla życia pacjentów, w takich przypadkach należy przerwać podawanie leków (trwale lub okresowo, w zależności od stanu klinicznego) i wdrożyć odpowiednie leczenie immunosupresyjne.

Działania niepożądane, które mogą pojawić się podczas leczenia (senność, zawroty głowy) wywierają negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn. Uważa się jednak, że efekt na zdolności psychomotoryczne związku jest niewielki, zaleca się natomiast powstrzymanie się od wykonywania powyższych czynności do czasu zaobserwowania wpływu ipilimumabu na sprawność psychoruchową.

Pacjenci otrzymujący ipilimumab mogą mieć osłabioną odpowiedź na szczepionki, zaleca się wykonanie szczepienia, przed rozpoczęciem leczenia cząsteczką.

Lek może osłabiać reakcję na próbę tuberkulinową (wyniki fałszywie ujemne), która może trwać nawet do 6 tygodni od zakończenia leczenia związkiem. 

Ipilimumab jest potencjalnie niebezpieczny dla zarodka/płodu, przy czym uważa się, że szkodliwe działanie związku może być bardziej nasilone w drugim oraz trzecim trymestrze ciąży. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano więcej poronień, przedwczesnych lub martwych urodzeń, jak również uszkodzenia obejmujące układ moczowy czy patologie obejmujące układ immunologiczny.

Ipilimumab jako pochodna immunoglobin IgG może przenikać przez łożysko. W związku z tym, że obecnie nie są znane przypadki stosowania leku u kobiet ciężarnych oraz względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u zarodka/płodu, nie należy podawać związku w okresie ciąży. Dopuszcza się jednak stosowanie ipilimumabu przez kobiety ciężarne jeśli korzyści z terapii dla przyszłej matki przewyższają ryzyko zdrowotne dla zarodka/płodu, przy czym kobietę należy poinformować o dużym ryzyku działania embriotoksycznego bądź teratogennego ipilimumabu.

Każda kobieta w wieku reprodukcyjnym przed rozpoczęciem leczenia cząsteczką powinna zostać poinformowana o potencjalnie szkodliwym wpływie leku na przebieg ciąży. Kobietom tym oraz ich partnerom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych.

Decyzję o stosowaniu ipilimumabu podczas ciąży podejmuje lekarz.

Odnotowano niewielkie ilości ipilimumabu w mleku samic małp. Nie wiadomo czy związek przenika do mleka kobiecego, (immunoglobuliny IgG są obecne w ludzkim pokarmie w małych ilościach). Jednakże, że względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań u oseska, nie należy karmić piersią w trakcie leczenia cząsteczką oraz przez okres trzech miesięcy od zakończenia terapii.

Podczas terapii ipilimumabem mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

• bardzo często: nudności, wymioty, biegunka oraz uczucie zmęczenia i zmniejszenie apetytu;
• często: ból w obrębie zmiany nowotworowej, limfopenia oraz niedokrwistość, a także obniżenie stężenia potasu we krwi, przypadki odwodnienia, niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki mózgowej, stan splątania, ból głowy, zawroty głowy, senność, neuropatia obwodowa, ból oka, zaburzenia widzenia, hipotonia, uderzenia gorąca, duszność oraz kaszel, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie śluzówki przewodu pokarmowego, refluks przełykowo-żołądkowy, zapalenie jelit, ból w obrębie jamy brzusznej, stany zapalne jelit;
• niezbyt często: powiększenie wątroby oraz niewydolność tego narządu, żółtaczka, powiększenie wątroby, niedrożność jelit, perforacje w obrębie przewodu pokarmowego,  zapalenie uchyłków, żołądka oraz jelit, niewydolność oddechowa, posocznica, wstrząs septyczny, zakażenie układu oddechowego lub moczowego, zespół paranowotworowy, niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia, neutropenia, eozynofilia, nadwrażliwość, niewydolność nadnerczy łącznie z wtórną niewydolnością nadnerczy, nadczynność tarczy, hipogonadyzm, hiponatremia, zasadowica, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza, hipokalcemia, depresja, obniżenie libido, zmiany stanu umysłowego, alergiczny nieżyt nosa, nacieki w płucach oraz obrzęk płuc, zapalenie płuc, angiopatia, zapalenie naczyń, hipotonia ortostatyczna, niedokrwienie obwodowe, zapalenie spojówek, arytmia łącznie z migotaniem przedsionków, zapalenie błony naczyniowej oka, krwotok do ciałka szklistego, obrzęk oka, zapalenie tęczówki. powiek, uczucie ciała obcego w gałce ocznej, obniżenie ostrości widzenia, aseptyczne zapalenie błon mózgowo-rdzeniowych, neuropatia ośrodkowa, neuropatia nerwów czaszkowych, ataksja, drżenie, dyzatria, obrzęk mózgu;
• rzadko: zapalenie odbytu, zapalenie tarczycy w tym autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, miastenia, surowicze zapalenie siatkówki, zespół Vogta-Koyanagi-Harady;
• bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczne;
• częstość nieznana: histiocytoza hemofagocytarna

Nie określono dawki toksycznej dla ipilimumabu, jednakże przy podawaniu dużych dawek leku, można spodziewać się wystąpienia najczęstszych działań niepożądanych takich jak zmęczenie, świąd, biegunki czy stany zapalne jelit.

Ipilimumab jest w pełni humanizowanym ciałem monoklonalnym IgG, które działa przeciwnowotworowo.

Związek zapobiega hamowaniu odpowiedzi układu immunologicznego na obecność zmian nowotworowych. Ipilimumab blokuje cząsteczkę CLTA-4, która hamuje aktywność limfocytów T. Właściwość ta zwiększa pulę limfocytów T efektorowych, w stosunku do limfocytów T regulatorowych, czego następstwem jest indukcja komórek immunologicznych do niszczenia guzów nowotworowych.

Stan stacjonarny związku osiągany jest po podaniu trzeciej dawki.  Możliwe, że cząsteczka może przenikać do mleka matki oraz przechodzić przez łożysko.

Związek jako substancja białkowa jest rozkładana do łańcuchów peptydowych, a te z kolei do aminokwasów przez enzymy proteolityczne.

W metabolizm ipilimumabu nie są zaangażowane enzymy cytochromu p-450.

Klirens związku rośnie proporcjonalnie wraz z masą ciała pacjentów. Okres półtrwania ipilimumabu wynosi około 14,7 dnia.