Flucytozyna, Flucytosinum - Zastosowanie, działanie, opis

Flucytozyna jako lek przeciwgrzybiczy znalazła zastosowanie w leczeniu ogólnoustrojowych kandydoz, kryptokokoz i chromoblastomikoz.

Flucytozyna najczęściej stosowana jest w połączeniu z amfoterycyną B w takich schorzeniach jak: ciężkie układowe kandydozy, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych.

Flucytozyna stosowana jest w postaci infuzji.

Dobowa dawka flucytozyny wynosi 100mg na kilogram masy ciała.

Należy przeprowadzić pomiar stężenia flucytozyny we krwi i stosować dawki, tak aby stężenie terapeutyczne leku w surowicy krwi oscylowało w przedziale 40-60 μg/ml.

W przypadku przewlekłego leczenia flucytozyną najczęściej stosuje się ją w połączeniu z amfoterycyną B.

Przeciwwskazaniem do stosowania flucytozyny jest nadwrażliwość na lek.

Pacjentki karmiące piersią nie mogą być jednocześnie poddane leczeniu flucytozyną. Należy wziąć pod uwagę korzyści wynikające z leczenia flucytozyną i płynące z karmienia dziecka mlekiem matki i podjąć decyzję o przerwaniu karmienia na czas trwania leczenia przy pomocy flucytozyny.

Pacjenci którzy są poddani leczeniu przy pomocy flucytozyny powinni mieć w sposób ciągły monitorowaną czynność nerek oznaczając klirens endogennej kreatyniny. Przy ewentualnych nieprawidłowych wynikach należy modyfikować dawkę leku. 

W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek, zaburzeniami elektrolitowymi oraz niewydolnością serca należy szczegółowo określić podaż wody oraz sodu podczas stosowania flucytozyny.

W początkowej fazie leczenia flucytozyną należy codziennie kontrolować czynność wątroby oraz parametry morfotyczne krwi, natomiast w czasie przewlekłego leczenia dwa razy na tydzień. Krew do badania należy pobierać przed podaniem infuzji z kolejną dawką leku.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania flucytozyny u osób z niedoborem lub podejrzeniem niedoboru enzymu DPD (dehydrogenaza dihydropirymidynowa), która odgrywa główną rolę w metabolizowaniu aktywnego metabolitu flucytozyny - fluorouracylu. Niedobór enzymu DPD może spowodować wzrost toksycznego działania leku.

W przypadku leczenia zakażeń grzybiczych przy pomocy flucytozyny wraz z amfoterycyną B należy pamiętać, aby roztwory do infuzji obu leków podawać osobno, ponieważ tworzą niezgodność.

Bezwzględne przeciwwskazane jest łączenie flucytozyny z lekami przeciwwirusowymi z grupy nukleozydów (sorywudyna, brywudyna i ich analogi). Leki tej grupy są silnymi inhibitorami dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) - enzymu, który warunkuje metabolizm i eliminacje fluorouracylu - głównego metabolitu flucytozyny. Należy zachować co najmniej czterotygodniowy odstęp pomiędzy zastosowaniem flucytozyny a jedną z substancji z tej grupy leków, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowej toksyczności fluorouracylu.

Stosując flucytozynę oraz leki cytostatyczne konieczna jest bardzo częsta kontrola parametrów krwi obwodowej ze względu na zwiększone ryzyko leukopenii, zwłaszcza neutropenia z trombocytopenią.

Arabinozyd cytozyny hamuje przeciwgrzybicze działanie flucytozyny.

Leki zmniejszające przesączanie kłębuszkowe w nerkach mogą spowodować zmniejszenie wydalania flucytozyny, dlatego stosując jednocześnie te substancje należy kontrolować klirens kreatyniny oraz dostosować dawkę flucytozyny.

Jednoczesne stosowanie fenytoiny i flucytozyny może doprowadzić do zwiększonego stężenie fenytoiny w osoczu i wystąpienia objawów zatrucia fenytoiną.

Aby pacjenci z niewydolnością nerek, zaburzeniami elektrolitowymi oraz niewydolnością serca mogli bezpiecznie stosować leczenie przy pomocy flucytozyny, muszą mieć szczegółowo określoną podaż wody oraz sodu w swojej diecie.

Pokarm nie wpływa na wchłanianie fluctozyny.

Brak przeprowadzonych badań nad wpływem flucytozyny na zdolność obsługi maszyn oraz prowadzenia pojazdów.

Brak wystarczających badań na temat stosowania flucytozyny u kobiet w ciąży. Nie należy jej stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W badaniach przedklinicznych wykazano teratogenne działanie flucytozyny na płód (badania na szczurach).

Pacjentki karmiące piersią nie mogą być jednocześnie poddane leczeniu flucytozyną. Należy wziąć pod uwagę korzyści wynikające z leczenia flucytozyną i płynące z karmienia dziecka mlekiem matki i podjąć decyzję o przerwaniu karmienia na czas trwania leczenia przy pomocy flucytozyny.

Ze względu na stosowanie leku wyłącznie w lecznictwie zamkniętym nie są znane przypadki świadomego przedawkowania leku.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą odczuwać skutki względnego przedawkowania, które mogą charakteryzować się zwiększoną intensywnością objawów niepożądanych. Dotyczy to głównie zmian w obrazie morfologicznych krwi: leukopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna.

Objawy przewlekłego przedawkowania (długotrwałe leczenie z utrzymującym się stężeniem powyżej 100 µg/ml flucytozyny w osoczu krwi) to głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka, nudności, wymioty oraz zaburzenia czynności wątroby. Objawy z reguły ustępują po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki leku.

Flucytozyna (synonimy: 5-fluorocytozyna, fluorocytozyna, 5-FC) wykazuje działanie przeciwgrzybicze w stosunku do określonych gatunków grzybów, w szczególności do drożdżaków z rodzaju Candida, Cryptococcus neoformans, Cladosporium, Phialophora, Aspergillus i do gatunków grzybów powodujących chromoblastomikozę.

Flucytozyna należy do antymetabolitów przeciwgrzybiczych. Aktywnym metabolitem jest 5-fluorouracyl, który powstaje w wyniku redukcji flucytozyny, po wchłonięciu do wnętrza komórki grzyba pod wpływem enzymu deamminazy cytozyny. Fluorouracyl jest wbudowywany do mRNA grzyba, co prowadzi do zahamowania syntezy białek w komórce grzyba. Innym mechanizmem działania przeciwgrzybiczego flucytozyny jest przechodzenie w fluorodeoksyurydynę, w wyniku czego następuje zaburzenie syntezy DNA w komórkach grzyba, czego końcowym efektem jest nieprawidłowy podział komórek grzyba. 

Flucytozyna jest bardzo dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego (około 90%), wchłanianie jest porównywalne do podania w postaci infuzji. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie leku.

Objętość dystrybucji flucytozyny po podaniu dożylnym wynosi 0,78 ± 0,13 l/kg, po podaniu doustnym 0,88 ± 0,29 l/kg. Flucytozyna nie wiąże się z białkami osocza.

Flucytozyna łatwo przenika to tkanek, płynu-mózgowo rdzeniowego oraz narządów, okres półtrwania wynosi od 3 do 6 godzin, przy niewydolności nerek może wydłużyć się nawet to 100 godzin.

Stężenie terapeutyczne w osoczu krwi wynosi minimum 20-25 µg/ml, natomiast nawet okresowo nie powinno przekraczać 100-120 µg/ml.

W organizmie jedynie około 1% leku jest metabolizowane do 5-fluorouracylu i 2-hydrofluorouracylu.

Flucytozyna w 90% wydalana jest z moczem, 1-10% wydalanych jest z kałem.