Deksrazoksan, Dexrazoxanum - Zastosowanie, działanie, opis

Deksrazoksan stosowany jest w celu zapobiegania kardiotoksycznym następstwom podawania doksorubicyny lub epirubicyny u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi oraz rakiem piersi z przerzutami. Jeśli tacy pacjenci otrzymali skumulowaną dawkę doksorubicyny 300mg/m2 powierzchni ciała lub epirubicyny 540 mg/m2 powierzchni ciała i konieczne jest dalsze leczenie antracyklinami.

Dawkowanie deksrazoksanu zależy od podawanej dawki doksorubicyny i epirubicyny. Deksrazoksan należy podać w dawce odpowiadającej 10-krotności dawki stosowanych antracyklin, w krótkim wlewie dożylnym (15-minutowym), około pół godziny przed podaniem wspomnianych cytostatyków.

Stosowanie deksrazoksanu jest dyskwalifikowane poprzez występowanie nadwrażliwości na ten lek,  jednoczesne stosowanie szczepionek przeciw żółtej febrze oraz karmienie piersią (deklarację kontynuacji karmienia podczas terapii).

Dawka deksrazoksanu powinna być zmniejszona o 50% u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Deksrazoksan może nasilać toksyczność hematologiczną chemioterapii i radioterapii - należy uważnie monitorować parametry hematologiczne w czasie dwóch pierwszych cykli leczenia.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wszelkich żywych, atenuowanych szczepionek. Grozi to wystąpieniem zgonu pacjenta. Ryzyko tego jest zwiększone u osób o upośledzonej odporności.  

Deksrazoksan jako lek działający cytotoksycznie może powodować występowanie wtórnych nowotworów złośliwych. Jego jednoznaczny wpływ na zwiększenie występowania ostrej białaczki szpikowej (AML) i zespołu mielodysplastycznego (MDS) u dzieci i młodzieży był dyskutowany. Ze względu na niemożność określenia odległych w czasie skutków stosowania deksrazoksanu na rozwój wtórnych nowotworów złośliwych, nie jest on wskazany w tej grupie wiekowej. 

Stosowanie deksrazoksanu wraz z chemioterapią, może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej. 

Nie ma danych, które wskazywałyby na możliwość stosowania deksrazoksanu u pacjentów po przebytym w ciągu 12-stu miesięcy zawałem serca, z występującą niewydolnością serca, nieustabilizowaną dławicą piersiową oraz z objawową zastawkową wadą serca.

Kwas foliowy może zmniejszać wydalanie deksrazoksanu i zwiększać jego stężenie w organizmie pacjenta.

Nie można jednocześnie stosować szczepionki przeciw żółtej febrze, ze względu na ryzyko wystąpienia uogólnionego odczynu poszczepiennego zagrażającego życiu.

Deksrazoksan może wywoływać zmęczenie, toteż pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczny i teratogenny wpływ deksrazoksanu na potomstwo. Nie ma danych dla ludzi lecz zaleca się, aby kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym stosowali podczas terapii deksrazoksanem skuteczną antykoncepcję i kontynuowali ją jeszcze przez 6 miesięcy od odstawienia leku.

Nie wiadomo czy deksrazoksan przenika do kobiecego mleka, ale ze względu na ryzyko jakie niosłoby przyjmowanie go z mlekiem matki przez potomstwo, należy przerwać karmienie piersią podczas przyjmowania tego leku.

Deksrazoksan jest stosowany razem z antracyklinami więc występujące działania niepożądane mogą zależeć również od leków podawanych wespół z nim. Należy również zauważyć, że niektóre działania niepożądane podczas badań różnych preparatów deksrazoksanu wprowadzonych na świecie do obrotu różniły się częstością występowania. Bardzo często obserwuje się zaburzenia dotyczące krwi, takie jak niedokrwistość i leukopenia oraz nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, wypadanie włosów i osłabienie.

Z mniejszą częstotliwością (≥1/100 do < 1/10 w porównaniu do ≥ 1/10 powyżej) opisywano: neutropenię w tym z gorączką, trombocytopenię, leukocytopenię, granulocytopenię, aplazję szpiku kostnego z gorączką, brak apetytu, parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatię obwodową, zapalenie spojówek, tachykardię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, zapalenie żył, duszności, kaszel, zapalenie gardła, zaparcia lub biegunkę, ból brzucha, niestrawność, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie błony śluzowej, rumień, zaburzenia paznokci, gorączkę, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie. Odczyny miejscowe w miejscu podania obejmowały ból, uczucie pieczenia, świąd, obrzęk, zaczerwienienie, zakrzepicę.

Podczas terapii deksrazoksanem notowano również: zakażenia, posocznicę, wtórne nowotwory zarówno łagodne jak i złośliwe, ostrą białaczkę szpikową. Ponadto zgłaszano: zwiększenie poziomu eozynofilów, neutrofilów, płytek krwi, białych krwinek, limfopenię, obniżenie liczby monocytów, zawroty głowy, zakażenie ucha, omdlenie, zakrzepicę żył, obrzęk limfatyczny, zakażenia układu oddechowego, zapalenie dziąseł, kandydozę jamy ustnej, obrzęk, pragnienie.

Podczas stosowania leku po zakończeniu badań klinicznych zgłaszano wystąpienie zatoru, zatorowości płucnej oraz reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaktyczne.

Przedawkowanie deksrazoksanu wywołuje leukopenię, trombocytopenię, reakcje skórne i łysienie, nudności, wymioty i biegunkę. Leczenie objawów przedawkowania powinno być nastawione na profilaktykę i leczenie zakażeń oraz utrzymywanie nawodnienia organizmu i odżywiania.

Mechanizm działania deksrazoksanu nie jest zbadany. Uważa się, że deksrazokasn i jego metabolit ICRF-198 chelatują żelazo. Dzięki temu pierwiastek ten nie jest dostępny dla antrycyklin i nie może dochodzić do powstawania wolnych rodników odpowiedzialnych za działanie kardiotoksyczne. Antracykliny bowiem tworzą kompleksy z jonami Fe 3+, które podlegają reakcjom utleniania i redukcji, podczas których powstaje dużo reaktywnych form tlenu.

Deksrazoksan podawany jest dożylnie, toteż wchłanianie nie ma miejsca.

Deksrazoksan rozprowadza się głównie w płynach ustrojowych. Deksrazoksan wiąże się z białkami osocza nieznacznie i nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Podczas hydrolizy w komórkach deksrazoksan przechodzi w dwa związki pochodne (B i C) o otwartym pierścieniu. Następnie tworzy związek o dwóch otwartych pierścieniach ADR-925, który ma silnie chelatujące właściwości.

Około 40% deksrazoksanu jest wydalane z moczem w formie niezmienionej.