Inebilizumab, Inebilizumabum - Zastosowanie, działanie, opis

Inebilizumab znalazł zastosowanie w terapii dwóch schorzeń:

• NMOSD — choroby ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego;
• IgG4-R — choroby związana z immunoglobuliną G4.

Warunkiem stosowania leku w aktywnej postaci NMOSD jest występowanie u leczonych pacjentów przeciwciał skierowanych przeciwko akwaporynie 4 — białku, które odgrywa ważną rolę w transporcie komórkowym. 

Wykorzystanie inebilizumabu podczas terapii powinno przebiegać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu NMOSD lub IgG4-RD, a samo podanie musi być wykonane w miejscu, które zapewnia dostęp do sprzętu i procedur wykorzystywanych podczas wystąpienia reakcji nadwrażliwości, które mogą wystąpić w trakcie infuzji. W związku z przewlekłym charakterem wymienionych schorzeń konieczna jest ocena skuteczności oraz bezpieczeństwa terapii po upływie 52 tygodni. 

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest przeprowadzenie badań wykluczających obecność WZW typu B oraz WZW typu C. Ponadto, należy wykluczyć obecność czynnej gruźlicy, a także przeprowadzić leczenie jej formy utajonej w przypadku potwierdzenia. Przed rozpoczęciem infuzji konieczne jest oznaczenie stężenia immunoglobulin w surowicy, liczby limfocytów B oraz wykonanie pełnej morfologii krwi z rozmazem. Wszystkie szczepionki żywe lub atenuowane powinny zostać podane minimum cztery tygodnie przed rozpoczęciem terapii inebilizumabem. 

Inebilizumab powinien być podawany za pomocą pompy infuzyjnej. Prędkość podania infuzji powinna być zgodna z procedurami przewidzianymi przez producenta. 
Początkowa dawka nasycająca wynosi 300 mg substancji czynnej podanej dożylnie oraz kolejne 300 mg inebilizumabu po upływie 14 dni od pierwszej dawki. 
Dawka podtrzymująca również wynosi 300 mg substancji czynnej, z tą różnicą że lek podaje się co 180 dni. 

Podczas terapii inebilizumabem konieczne jest zastosowanie premedykacji poprzez podanie:

• leku przeciwgorączkowego;
• leku antyhistaminowego;
• kortykosteroidu. 

Zastosowanie premedykacji jest konieczne, ponieważ pozwala ograniczyć częstość występowania reakcji powiązanych z infuzją. 

Po zakończeniu wlewu konieczne jest staranne monitorowanie pacjentów jeszcze przez godzinę od momentu zakończenia infuzji. 

W przypadku pominięcia dawki inebilizumabu zalecane jest przyjęcie jej tak szybko jak to możliwe. 

Przeciwskazaniem do stosowania inebilizumabu jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną. Ponadto, leku nie należy przyjmować w przypadku współwystępowania:

• aktywnej lub nieleczonej utajonej gruźlicy;
• ciężkiego niedoboru odporności;
• aktywnej choroby nowotworowej;
• postępującej wieloogniskowej encefalopatii w wywiadzie;
• ciężkich infekcji;
• aktywnego wirusowego zapalenia wątroby. 

Inebilizumab może powodować reakcje związane z infuzją oraz reakcje nadwrażliwości. Do najczęściej zgłaszanych objawów zaliczamy dolegliwości takie jak: ból głowy, nudności, senność, duszność, gorączka, bóle mięśni, wysypka czy kołatanie serca. Najczęściej pojawiają się one podczas pierwszego podania, choć mogą wystąpić także przy kolejnych infuzjach, a ciężkie przypadki zdarzają się rzadko. Przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować odpowiednią premedykację obejmującą kortykosteroid, lek przeciwhistaminowy oraz przeciwgorączkowy. W trakcie infuzji pacjent powinien być monitorowany pod kątem ewentualnych reakcji, w zależności od ich nasilenia postępowanie może obejmować przerwanie lub spowolnienie wlewu oraz leczenie objawowe, a w przypadku reakcji zagrażających życiu konieczne jest natychmiastowe zakończenie terapii i wdrożenie leczenia wspomagającego. Po zakończeniu infuzji zaleca się dalszą obserwację pacjenta przez co najmniej godzinę.

Brak informacji o okresie, po którym limfocyty B powracają do poziomu przed rozpoczęciem terapii. 

Szczepienia należy przeprowadzić zgodnie z obowiązującymi wytycznymi co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem. W trakcie terapii oraz do czasu odbudowy limfocytów B nie zaleca się stosowania szczepionek żywych ani atenuowanych ze względu na brak danych dotyczących ich bezpieczeństwa i skuteczności. U niemowląt, których matki otrzymywały inebilizumab w czasie ciąży, szczepionki tego typu można podawać dopiero po potwierdzeniu prawidłowej liczby limfocytów B, ponieważ ich niedobór może zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Szczepionki inaktywowane mogą być stosowane wcześniej, jednak warto rozważyć konsultację specjalistyczną w celu oceny uzyskania odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej.

Inebilizumab, poprzez deplecję limfocytów B, prowadzi do zmniejszenia liczby limfocytów oraz stężenia immunoglobulin, a także może obniżać liczbę neutrofili, co zwiększa podatność na zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać morfologię krwi z rozmazem oraz oznaczyć stężenie immunoglobulin, a następnie kontrolować te parametry w trakcie terapii i po jej zakończeniu do czasu odbudowy limfocytów B. Przed każdą infuzją należy ocenić obecność zakażenia; w przypadku jego wystąpienia podanie leku należy odroczyć do czasu ustąpienia objawów. Pacjentów trzeba poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania objawów infekcji, a w razie ciężkich zakażeń oportunistycznych lub nawracających zakażeń z towarzyszącym niedoborem immunoglobulin należy rozważyć przerwanie leczenia. Najczęściej obserwowane zakażenia obejmują infekcje dróg moczowych, górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, grypę oraz zapalenie oskrzeli.

Podczas terapii inebilizumabem istnieje ryzyko wystąpienia później neuropatii — większość przypadków stanowiły schorzenia 1 lub 2 stopnia, rzadko dochodziło do neuropatii stopnia trzeciego. W przypadku wystąpienia objawów charakterystycznych dla tej jednostki chorobowej konieczne jest oznaczenie liczby neutrofili w osoczu. 

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) jest rzadkim, oportunistycznym zakażeniem mózgu wywołanym przez wirusa JC, występującym głównie u pacjentów z niedoborem odporności i mogącym prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub zgonu. Choć w badaniach klinicznych inebilizumabu nie potwierdzono przypadków PML, obserwowano je podczas stosowania innych terapii powodujących deplecję limfocytów B, a w jednym przypadku nie można było jednoznacznie wykluczyć tej choroby. Objawy PML mogą rozwijać się stopniowo i obejmują m.in. postępujące osłabienie, zaburzenia koordynacji, widzenia oraz funkcji poznawczych, przy czym zmiany w rezonansie magnetycznym mogą pojawić się wcześniej niż symptomy kliniczne. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast wstrzymać leczenie i przeprowadzić diagnostykę, w tym konsultację neurologiczną, rezonans magnetyczny oraz ocenę płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku wirusa JC, po potwierdzeniu rozpoznania leczenie należy trwale zakończyć.

Przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem konieczna jest ocena w kierunku gruźlicy czynnej i utajonej; w przypadku dodatnich wyników należy skonsultować pacjenta ze specjalistą i wdrożyć właściwe postępowanie przed rozpoczęciem terapii.

Stosowanie inebilizumabu w okresie ciąży nie jest zalecane ze względów bezpieczeństwa. Podczas terapii u kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych. Antykoncepcję należy kontynuować sześć miesięcy po zakończeniu leczenia. 

W związku z leczeniem immunomodulującym, które stanowi terapia wykorzystująca inebilizumab nie można wykluczyć ryzyka pojawienia się nowotworów złośliwych. 

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku obecności wirusowego zapalenia wątroby typu B i C. Leku nie należy stosować u pacjentów z aktywnym HBV, a osoby będące nosicielami wymagają konsultacji specjalistycznej. W przypadku HCV należy wykryć zakażenie i w razie potrzeby przed rozpoczęciem terapii wdrożyć odpowiednie leczenie .

Substancja czynna nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługę maszyn. 

Brak informacji dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa szczepień wykonywanych podczas terapii inebilizumabem. W związku ze zmniejszeniem liczby limfocytów B odpowiedź odpornościowa może być osłabiona. Wszystkie preparaty zawierające żywe lub atenuowane mikroorganizmy powinny zostać podane przed rozpoczęciem kuracji inebilizumabem.

Inebilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG₁, które może przenikać przez łożysko i wywierać działanie farmakologiczne na płód. Badana na zwierzętach wykazały występowanie deplecji limfocytów B u osobników, których matki przyjmowały inebilizumab w okresie ciąży. Wpływ zmniejszonej liczby limfocytów B na skuteczność szczepień w okresie niemowlęcym oraz czas wymagany na powrót ich stężenia do wartości prawidłowych u noworodków nie jest znany. 
Podanie inebilizumabu w okresie ciąży jest możliwe po starannym rozważeniu stosunku korzyści odniesionych z leczenia przez matkę do ryzyka pojawienia się działań niepożądanych u rozwijającego się dziecka. 

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas trwania terapii inebilizumabem oraz sześć miesięcy po jej zakończeniu.

Brak informacji dotyczących przenikania substancji czynnej do pokarmu kobiety karmiącej. Dane literaturowe wskazują jednak, że immunoglobuliny przenikają do mleka matki przez kilka dni po porodzie. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka transferu substancji czynnej w tym krótkim okresie, a tym samym wystąpienia u karmionego dziecka działań niepożądanych. 

Karmienie piersią podczas terapii inebilizumabem jest możliwe po upływie kilku dni od akcji porodowej. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy kobieta przyjmowała lek do samego zakończenia ciąży — wtedy karmienie jest możliwe od pierwszych dni po porodzie. 

Badania na zwierzętach wykazały negatywny wpływ substancji leczniczej na płodność u badanych osobników. 

Inebilizumab jest podawany w postaci infuzji dożylnych. W trakcie leczenia zgłaszano następujące działania niepożądane:

• Bardzo często: zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, grypa, limfopenia, ból stawów, ból pleców, zmniejszenie stężenia immunoglobulin, reakcja związana z infuzją;
• Często: zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie zatok, neutropenia, późna neutropenia, ból mięśni, gorączka;
• Niezbyt często: posocznica, ropień podskórny, zapalenie oskrzelików.

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki inebilizumabu istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych charakterystycznych dla tej substancji czynnej. 

Inebilizumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenowi CD19, obecnemu na powierzchni limfocytów pre-B i dojrzałych limfocytów B, w tym plazmoblastów i części plazmocytów. Substancja czynna po połączeniu z limfocytami prowadzi do ich rozpadu na drodze:

• cytolizy komórkowej zależnej od przeciwciał;
• fagocytozy zależnej od przeciwciał. 

Dokładny mechanizm działania inebilizumabu w takich jednostkach chorobowych jak NMOSD lub IgG4-RD nie jest znany. Prawdopodobnie polega on na zmniejszeniu ilości limfocytów B, a przez to zmniejszenia ilości przeciwciał, ograniczenia ilości mediatorów stanu zapalnego oraz zmniejszeniu interakcji między limfocytami T oraz limfocytami B. 

Lek jest podawany w postaci infuzji. 

Substancja czynna jest rozkładana podobnie jak endogennie występujące immunoglobuliny — do mniejszych peptydów a następnie do aminokwasów. 

Okres półtrwania inebilizumabu wynosi 18 dni.