Upadacitinib, Upadacitinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Upadacytynib znalazł zastosowanie w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów o ciężkim lub umiarkowanym przebiegu. Dodatkowym warunkiem zastosowania upadacytynibu jest brak skuteczności wcześniej podanych substancji czynnych należących do grupy leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby. Upadacytynib może być stosowany w monoterapii oraz w połączeniu z metotreksatem. 

Ponadto, upadacytynib znalazł zastosowanie w leczeniu:

• zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, u których efekty leczenia konwencjonalnego nie są zadowolające;
• atopowego zapalenia skóry o stopniu umiarkowanym do ciężkiego u pacjentów powyżej 12 roku życia;
• wrzodziejącego zapalenia jelita grubego o stopniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie reagują na leczenie preparatami biologicznymi lub terapię konwencjonalną;
• aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego w przypadku braku skuteczności wcześniej podanych substancji czynnych należących do grupy leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby.

Leczenie upadacytynibem powinno być rozpoczynane przez lekarza specjalizującego się w terapii schorzeń, w których zalecana jest ta substancja czynna. 

Lek powinien być przyjmowany doustnie, o jednakowej porze dnia. Pokarm nie wywiera wpływu na wchłanianie substancji czynnej. Dawka upadacytynibu będzie różniła się w zależności od leczonej jednostki chorobowej, masy ciała pacjent oraz schorzeń współistniejących. 

Dawka upadacytynibu zalecana w przypadku leczenia reumatoidalnego oraz łuszczycowego zapalenia stawów, a także zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa wynosi 15 mg substancji czynnej na dobę. 
Brak efektów czteromiesięcznej kuracji zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa jest przesłanką do odstawienia leku. 

W przypadku terapii atopowego zapaleniu skóry dawka substancji czynnej jest głównie zależna od ciężkości występujących objawów i wynosi od 15 mg do 30 mg upadacytynibu . Leczenie może być uzupełnione przez zastosowanie preparatów o działaniu miejscowym. Kuracja, która nie przyniosła efektów po upływie 3 miesięcy powinna zostać przerwana. 

Podczas terapii wrzodziejącego zapalenia jelita grubego rozróżniamy dawkę indukującą i podtrzymującą. Dawka indukującą wynosi zwykle 45 mg upadacytynibu na dobę przez okres 2 lub 4 miesięcy. Następnie zależnie od stopnia nasilenia objawów oraz czasu trwania leczenia indukującego proponowana jest dawka podtrzymująca, która wynosi od 15 mg do 30 mg upadacytynibu . 
W przypadku przyjmowania jednocześnie silnych inhibitorów cytochromu p450 i jego podjednostki CYP3A4, konieczna może być redukcja dawki indukującej do 30 mg upadacytynibu oraz dawki podtrzymującej do 15 mg substancji czynnej na dobę. 

Dawka upadacytynibu może wymagać modyfikacji w przypadku ciężkich zaburzeń nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się stosowania substancji czynnej u pacjentów w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby. 

Przed rozpoczęciem terapii zalecane jest wykonanie morfologii w celu oznaczenia liczby neutrofili, aktywności enzymów wątrobowych, stężenia hemoglobiny, stężenia lipidów oraz poziomu limfocytów. W przypadku niskich wartości opisanych parametrów należy rozważyć rozpoczęcie terapii po doprowadzeniu parametrów osocza do wartości zgodnych z normami. 

Przeciwwskazaniem do stosowania substancji czynnej jest wystąpienie nadwrażliwości na upadacytynib. Ponadto, leczenia nie należy rozpoczynać w przypadku pacjentek ciężarnych, pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, osób z aktywną gruźlicą, a także podczas ciężkich zakażeń. 

Przed rozpoczęciem terapii upadacytynibem zalecane jest zbadanie pacjenta pod kątem występowania aktywnej formy gruźlicy. W przypadku potwierdzenia utajonej formy tej jednostki chorobowej zalecane jest podanie standardowej terapii przeciwdrobnoustrojowej. Pacjentom cierpiącym na gruźlicę nie zaleca się stosowania upadacytynibu.

Podczas leczenia upadacytynibem istnieje ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych - aminotransferazy asparaginowej oraz aminotransferazy alaninowej. W przypadku stwierdzenia zwiększonej aktywności transaminaz w osoczu podczas rutynowego badania krwi w trakcie terapii należy natychmiast wykluczyć możliwość polekowego uszkodzenia wątroby. 

Upadacytynib może być odpowiedzialny za przypadki zapalenia uchyłków podczas terapii. Stan zapalny uchyłków przewodu pokarmowego może spowodować wystąpienie perforacji ściany jelita. U pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne, opioidy lub kortykosteroidy konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania upadacytynibu. W przypadku pojawienia się objawów brzusznych u pacjenta przyjmującego tę substancję czynną konieczne jest przeprowadzenie badań wykrywających stan zapalny uchyłków w celu wykluczenia perforacji przewodu pokarmowego. 

W trakcie terapii upadacytynibem nie zaleca się przyjmowania żywych, atenuowanych szczepionek ze względu na immunosupresyjne działanie preparatu. Wszystkie szczepienia wynikające z kalendarza szczepień należy podać odpowiednio wcześnie przed rozpoczęciem leczenia. 

Pacjenci cierpiący na reumatoidalne zapalenie stawów są narażeni na występowanie schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Podczas terapii zalecane jest rutynowe badanie ciśnienia tętniczego pacjenta oraz stężenia lipidów. 

Jednoczesne stosowanie upadacytynibu oraz silnych leków immunosupresyjnych nie jest zalecane ze względu na ryzyko zsumowania efektów immunosupresyjnych oraz zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. 

Podczas stosowania upadacytynibu istnieje ryzyko spadku stężenia liczby neutrofili, limfocytów oraz stężenia hemoglobiny poniżej wartości określanej przez normy. W przypadku otrzymania nieprawidłowych wyników zalecane jest przerwanie leczenia do momentu ustabilizowania parametrów osocza. 

W trakcie leczenia upadacytynibem zgłaszano przypadki występowania ciężkich zakażeń i infekcji, wśród których najczęściej odnotowano przypadki zapalenia płuc. U niektórych pacjentów zgłaszano również epizody bakteryjnego zapalenia opon mózgowych oraz zapalenie tkanki łącznej. Nieliczne przypadki infekcji były zakończone zgonem. Jeśli podczas terapii stwierdzona zostanie infekcja zalecane jest rozpoczęcie odpowiedniej kuracji przeciwdrobnoustrojowej. W przypadku jej nieskuteczności należy wstrzymać podawanie upadacytynibu, do momentu opanowania zakażenia. Przed rozpoczęciem terapii upadacytynibem zalecane jest rozważenie stosunku ryzyka pojawienia się ciężkich infekcji do potencjalnych korzyści odniesionych z leczenia. Jest to szczególnie ważne w przypadku pacjentów, którzy cierpią na schorzenia predysponujące ich do występowania nawracających zakażeń, oraz w u pacjentów narażonych na gruźlicę lub cierpiących na ciężkie oportunistyczne infekcje. 
Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas terapii wykorzystującej upadacytynib w grupie starszych pacjentów (powyżej 75 lat) ponieważ odnotowano u nich zwiększone ryzyko występowania ciężkich zakażeń. 

Pacjenci w podeszłym wieku, unieruchomieni, poddawani zabiegom chirurgicznym oraz cierpiący na otyłość znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka występowania choroby zakrzepowo zatorowej oraz zatorowości płucnej. W przypadku stosowania upadacytynibu w tej grupie pacjentów zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności i przerwanie podawania leku w razie pojawienia się objawów choroby zakrzepowo-zatorowej. 

Upadacytynib może powodować zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego w osoczu, lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Brak informacji o zwiększonym ryzyku sercowo naczyniowym jakie niesie ze sobą wzrost LDL w osoczu podczas terapii upadacytynibem. W przypadku rozpoczęcia terapii niskimi dawkami statyn stężenie LDL wracało do wartości określonej w normach. 

Stosowanie upadacytynibu u pacjentów cierpiących na nowotwory złośliwe jest możliwe po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści z leczenia do ryzyka jakie niesie ze sobą występowanie nowotworów złośliwych. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów są narażeni na częstsze występowanie chorób nowotworowych, w tym chłoniaków. Brak informacji dotyczących częstotliwości występowania nowotworów złośliwych podczas terapii upadacytynibem. W przypadku stwierdzenia choroby nowotworowej u pacjenta przyjmującego lek, lekarz prowadzący podejmuje decyzje o przerwaniu lub kontynuacji terapii. 

U niektórych pacjentów zgłaszano przypadki raka skóry niebędącego czerniakiem. Pacjenci w grupie ryzyka wystąpienia nowotworu skóry powinni być dodatkowo monitorowani. 

W trakcie terapii upadacytynibem zgłaszano przypadki reaktywacji niektórych schorzeń wirusowych. U pacjentów przyjmujących lek odnotowano przypadki reaktywacji wirusa odpowiedzialnego za występowanie półpaśca. W przypadku pojawienia się u pacjenta półpaśca zalecane jest przerwanie leczenia upadacytynibem. W trakcie terapii wykorzystującej upadacytynib konieczne jest wykonywanie badań przesiewowych w kierunku obecności wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto w osoczu przeciwciała anty-HCV i materiał genetyczny wirusa WZW-C byli wykluczeni za badań klinicznych.

Substancja czynna nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługę maszyn. 

Stosowanie upadacytynibu z silnymi lekami immunosupresyjnymi, do których zaliczamy azatioprynę, 6-merkaptopurynę, cyklosporynę, takrolimus oraz inne inhibitory kinaz janusowych i leki modyfikujące przebieg choroby nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia sumującego się działania immunosupresyjnego. 

Stosowanie substancji czynnej jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Badania na zwierzętach potwierdziły teratogenny wpływ leku. Upadacytynib powodował zmiany kostne u płodów badanych osobników. W przypadku małych ssaków odnotowano zmiany w mięśniu sercowym. 

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia upadacytynibem, a także przez miesiąc po zakończeniu kuracji. Opiekunowie nieletnich kobiet powinni być świadomi ryzyka jakie niesie ze sobą zajście w ciąże podczas trwającej kuracji. 

Przed rozpoczęciem kuracji upadacytynibem należy podjąć decyzję dotyczącą przerwania karmienia piersią lub zaniechania kuracji w oparciu o potencjalne korzyści odniesione z leczenia przez matkę karmionego dziecka w stosunku do korzyści z karmienia piersią dla dziecka. Stosowanie leku w okresie karmienia nie jest zalecane ze względu na ryzyko przenikania cząsteczki upadacytynibu do pokarmu. W związku z czym nie można wykluczyć szkodliwego wpływu substancji czynnej na karmione dziecko. 

Brak informacji dotyczących specyficznych objawów niepożądanych występujących podczas przedawkowania substancji czynnej. Po przyjęciu większych dawek upadacytynibu nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych, a częstotliwość ich występowania nie odbiegała od częstotliwości charakterystycznej dla standardowego stosowania. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku zalecane jest monitorowanie funkcji życiowych pacjenta i ewentualne wdrożenia leczenia wspomagającego w razie potrzeby. 

Upadacytynib jest odwracalnym i konkurencyjnym wobec ATP inhibitorem kinaz JAK (janusowych), które są enzymami wewnątrzkomórkowymi. Odpowiadają one za przekazywanie sygnałów od cytokin (związków regulujących odpowiedź zapalną) oraz czynników wzrostu do wnętrza komórek.
Pod wpływem sygnałów, kinazy JAK aktywują białka STAT, które wpływają na działanie komórki, m.in. poprzez regulację ekspresji genów. Upadacytynib blokuje ten proces – hamuje fosforylację i aktywację STAT, przez co zatrzymuje dalsze przekazywanie sygnału.
Wyróżniamy główne typy kinaz janusowych - JAK1, JAK2 oraz JAK3. W badaniach wykazano, że upadacytynib działa głównie na JAK1 oraz JAK3. W komórkach ludzkich hamował on m.in. działanie cytokin zależnych od JAK1, takich jak interleukina-2, interleukina-4, interleukina-6, interleukina-15 czy interferony typu I. Skuteczność upadacytynibu w leczeniu atopowego zapalenia skóry jest związane głównie z hamowaniem aktywności IL-4 i IFN-γ. Z kolei zmniejszenie aktywności IL-6, IL-15 oraz IFN-γ odgrywa rolę w ograniczeniu stanów zapalnych podczas terapii wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. 

Terapia upadacytynibem skutkowała zmniejszeniem liczby opuchniętych stawów oraz spadkiem intensywności wrażeń bólowych w ciągu dnia u pacjentów z ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów. 

Maksymalne stężenie w osoczu po doustnym podaniu upadacytynibu w formie o przedłużonym uwalnianiu występowało zwykle po upływie od 2 do 4 godzin. Obecność pokarmu nie wpływała na szybkość wchłaniania upadacytynibu. 

Upadacytynib występuje w osoczu w postaci sprzężonej z białkami na poziomie około 52%. 

Substancja czynna ulega metabolizmowi z wykorzystaniem podjednostki CYP3A4 oraz CYP2D6 cytochromu p450. W wyniku biotransformacji powstaje nieaktywna farmakologicznie substancja. Większą część dawki w osoczu stanowi lek w postaci niezmienionej. 

Upadacytynib jest usuwany z organizmu z moczem i z kałem w postaci niezmienionej. Około 24% dawki zaobserwowano w moczu, a 34% znajdowało się w kale pacjenta. Jedna trzecia przyjętej dawki substancji czynnej została usunięta w postaci nieaktywnego farmakologicznie metabolitu.