Binimetynib, Binimetinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Binimetynib jest wykorzystywany w terapii skoniguowanej z enkorafenibem podczas leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600.

Terapia binimetynibem powinna być prowadzona przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych.

Całkowita dawka substancji czynnej jest zależna od występujących podczas terapii działań niepożądanych oraz stopnia rozwoju choroby. Binimetynib należy przyjmować doustnie, popijając tabletki odpowiednią ilością wody. Lek można przyjmować niezależnie od jedzenia.

Zalecana dawka dobowa binimetynibu wynosi 90 mg substancji czynnej. Dawka może zostać zmodyfikowana w przypadku pojawienia się ciężkich działań niepożądanych, do których zaliczamy:

• reakcje skórne;
• powikłania ze strony narządu wzroku;
• rabdomiolizę;
• działania niepożądane ze strony mięśnia sercowego;
• żylną chorobę zakrzepowo-zatorową;
• uszkodzenie wątroby;
• śródmiąższową chorobę płuc.

Podczas terapii należy pamiętać, że binimetynib powinien być stosowany w połączeniu z enkorafenibem.

W przypadku pominięcia dawki substancji czynnej należy ją przyjąć tylko, gdy do przyjęcia następnej dawki nie pozostało mniej niż 6 godzin.

Przeciwwskazaniem do stosowania binimetynibu jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną.

Binimetynib powinien być stosowany w połączeniu z enkorafenibem, a samo rozpoczęcie terapii jest możliwe po potwierdzeniu u pacjenta obecności mutacji genu BRAF V600E i V600K w guzie.

Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa binimetynibu u pacjentów, którzy po wcześniejszym podaniu inhibitora BRAF doświadczyli progresji choroby. Skuteczność leku nie została również określona w przypadku czerniaka dającego przerzuty do mózgu. 

W niektórych przypadkach binimetynib może spowodować wystąpienie krwotoków. Częstotliwość tych zdarzeń jest znacznie większa w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. Podczas pojawienia się krwotoku konieczne może być zredukowanie dawki leku lub przerwanie terapii.

Podczas stosowania binimetynibu istnieje ryzyko pojawienia się zaburzeń ze strony narządu wzroku. Do najgroźniejszych zaliczamy;

• odwarstwienie nabłonka barwnikowego rogówki; 
• zakrzep żyły siatkówki;
• zapalenie błony naczyniowej oka; 
• zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. 

Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności w trakcie podawania binimetynibu u pacjentów cierpiących na niekontrolowaną jaskrę,  nadciśnienie wewnątrzgałkowe, cukrzycę lub zespół nadlepkości i nadkrzepliwość. 
W przypadku wystąpienia zaburzeń pola widzenia podczas terapii konieczne jest przeprowadzenie pilnej konsultacji okulistycznej. W niektórych przypadkach należy przerwać stosowania leku do momentu ustabilizowania sytuacji. 

W trakcie leczenia binimetynibem istnieje ryzyko niewydolności lewej komory mięśnia sercowego ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej. Przed rozpoczęciem terapii, a także w jej trakcie konieczne jest wykonanie badania scyntygraficznego lub echokardiograficznego, które pozwoli na ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory. W przypadku podjęcia leczenia u osób, których wyrzutowa frakcja lewej komory osiąga wartość poniżej 50% zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności. 

Substancja czynna może spowodować pojawienie się innych złośliwych nowotworów, które nie są powiązane ze skórą. Podczas kuracji binimetynibem należy starannie monitorować stan pacjenta wykonując skan głowy i szyi, tomografię komputerową jamy brzusznej i klatki piersiowej oraz badania odbytu i miednicy. W przypadku potwierdzenia obecności złośliwego guza znajdującego się innym miejscu konieczne może być przeprowadzenie oceny dotyczącej skuteczności leczenia oraz korzyści odniesionych po podaniu binimetynibu. 

Pacjenci ze współistniejącą ciężką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby nie powinni stosować binimetynibu. Lek jest metabolizowany głównie na drodze glukuronidacji, która zachodzi w wątrobie, co w przypadku jej upośledzonej czynności może zwiększać ekspozycję na tę substancję czynną. 
Ponadto, w trakcie kuracji binimetynibem istnieje ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. W związku z tym przed podaniem substancji czynnej, a także w trakcie leczenia, zalecane jest oznaczenie poziomu aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparaginowej. 

Podczas terapii binimetynibem istnieje ryzyko wystąpienia nowych nieskórnych oraz skórnych nowotworów złośliwych. W trakcie leczenia zgłaszano wystąpienie płaskonabłonkowego raka skóry oraz rogowiaka kolczystokomórkowego, dlatego przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest przeprowadzenie badania dermatologicznego, które następnie należy powtarzać regularnie podczas terapii. 

Binimetynib może w niektórych przypadkach spowodować wystąpienie nadciśnienia tętniczego lub pogorszyć przebieg występującego już nadciśnienia. W przypadku znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego należy zmniejszyć dawkę substancji czynnej do momentu jego unormowania. 

W trakcie terapii binimetynibem istnieje ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo zatorowej. W przypadku leczenia pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka choroby zakrzepowo zatorowej należy zachować szczególną ostrożność, a w razie wystąpienia tej jednostki chorobowej należy zmniejszyć dawkę, tymczasowo przerwać leczenie lub je natychmiast zakończyć. 

Substancja czynna może spowodować zwiększenie stężenia kinazy kreatyninowej oraz pojawienie się rabdomiolizy. W trakcie leczenia zalecane jest oznaczanie stężenia kreatyniny oraz zadbanie o dostateczną podaż płynów. Zależnie od nasilenia objawów u pacjentów cierpiących na schorzenia newowo-mięśniowej należy zmniejszyć dawkę binimetynibu, tymczasowo przerwać leczenie lub je natychmiast zakończyć. 

U pacjentów przyjmujących binimetynib może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc. W przypadku pojawienia się objawów takich jak: duszność, kaszel, nacieki płucne w badaniu radiologicznym oraz hipoksja należy przerwać leczenie binimetynibem. 

Binimetynib może spowodować wystąpienie zaburzeń wzroku objawiających się nieostrym lub podwójnym widzeniem. Przed rozpoczęciem kuracji binimetynibem należy poinformować pacjentów o możliwości oddziaływania leku na proces widzenia i związanej z tym konieczności rezygnacji z prowadzenia auta.

Ziele dziurawca może doprowadzić do zmniejszenia stężenia substancji czynnej, co u niektórych pacjentów prowadzi do zmniejszenia skuteczności terapii.

Brak szczegółowych informacji dotyczących induktorów i inhibitorów zależnych od UGT1A1 glukuronidacji takich jak indynawir, sorafenib, atazanawir oraz fenobarbital. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania wymienionych substancji czynnych.

Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo binimetynibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały potencjalny szkodliwy wpływ substancji czynnej na rozwój płodów. Stosowanie binimetynibu w okresie ciąży oraz bez przyjmowania podczas terapii skutecznej antykoncepcji nie jest zalecane. W przypadku zajścia w ciążę pacjentki w trakcie kuracji binimetynibem należy poinformować ją o występującym dla płodu ryzyku. Pacjentki po zakończonym leczeniu powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne przez 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki leku. 

Brak danych wykluczających możliwość przenikania substancji czynnej do mleka matki karmiącej. Jednoczesne stosowanie leku oraz karmienie piersią nie jest zalecane. W przypadku rozpoczęcia kuracji binimetynibem należy rozważyć stosunek korzyści odniesionych z leczenia przez matkę oraz korzyści z utrzymania laktacji dla dziecka i podjąć decyzję o kontynuacji lub wstrzymaniu karmienia piersią.

W przypadku przedawkowania substancji czynnej istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych ze strony narządu wzroku oraz skóry. Pojawienie się tego rodzaju objawów wymaga indywidualnego podejścia i wdrożenia leczenia wspomagającego w zależności od ich nasilenia.

Sposób działania binimetynibu polega na zahamowaniu namnażania komórek nowotworowych i proliferacji guza. Substancja czynna jest odwracalnym niekompetycyjnym do ATP inhibitorem kinazy I aktywowanej mitogenami. Kinaza jest enzymem przyczyniającym się do proliferacji komórek nowotworowych. Po połączeniu miejsca aktywnego kinazy z mitogenami - MEK 1 i MEK 2 dochodzi do niekontrolowanego wzrostu komórek linii nowotworowych. W przypadku czerniaka przebiegającego z mutacją genu BRAF V600, często dochodzi do sytuacji, w której gen BRAF V600 aktywuje białko MEK i potęguje efekt proliferacyjny wywierany na komórki nowotworu. Binimetynib hamuje aktywację białka MEK przez gen BRAF V600 i zmniejsza aktywację kinazy I przez białka MEK hamując wzrost komórek nowotworowych.

Maksymalne stężenie w osoczu występuje około 90 minut po podaniu leku. Substancja czynna szybko wchłania się z przewodu pokarmowego a wysokokaloryczne posiłki mogą ograniczać wartość maksymalnego stężenia podczas jednoczesnego przyjęcia leku, co nie ma jednak znaczenia dla efektu klinicznego.

Binimetynib występuje w osoczu w postaci połączonej z białkami na poziomie 97.2 %.

Substancja czynna ulega glukuronidacji, N-dealkilacji, hydrolizie amidów oraz odłączeniu etanodiolu z łańcucha bocznego substancji czynnej.

Niewielka część dawki, bo około 6.5 % została wydalona z moczem w postaci niezmienionej. W przypadku metabolitów były one wydalane w głównej mierze z kałem a następnie w znacznie mniejszej części z moczem.