Docetaksel, Docetaxel - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania docetakselu jest operacyjny rak piersi z przerzutami lub bez przerzutów do węzłów chłonnych w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Dotyczy zarówno pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków cytostatycznych, jak i tych, u których wcześniejsze leczenie zakończyło się niepowodzeniem. Stosowany jest również w monoterapii u pacjentów za rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami.

Docetaksel stosuje się również w terapii niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Stosowany również w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi.

Wskazaniem docetakselu jest też leczenie hormonozależnego raka gruczołu krokowego z przerzutami.

Docetaksel stosowany jest w terapii gruczolakoraka żołądka z przerzutami u pacjentów nie leczonych wcześniej cytostatykami.

W połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi docetaksel stosowany jest w miejscowo zaawansowanym raku płaskonabłonkowym głowy i szyi. 

Docetaksel stosowany jest u pacjentów dorosłych. Podawany jest w postaci jednogodzinnego wlewu raz na trzy tygodnie w dawce od 75 do 100 mg/m² pc. Dawka w leczeniu zależna jest od rodzaju nowotworu, stopnia zaawansowania choroby, schorzeń towarzyszących i wydolności wątroby. Dawka docetakselu jest też indywidualnie dostosowywana w leczeniu uzupełniającym.

Przeciwwskazaniem do stosowania docetakselu jest przede wszystkim nadwrażliwość na tę substancję. 

Docetakselu nie należy stosować u pacjentów z liczbą neutrofili poniżej 1500 komórek/mm³. 

Przeciwwskazaniem jest też ciężka niewydolność wątroby.

Przed włączeniem terapii docetakselem stosuje się premedykację kortykosteroidami. Dawki dobierane są pod nadzorem lekarza prowadzącego.

Najczęstszym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu jest neutropenia i gorączka neutropeniczna. Częstość występowania może być ograniczona po zastosowaniu docetakselu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. 

W trakcie terapii docetakselem mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości już w ciągu kilku minut po podaniu wlewu. Mogą pojawić się miejscowe odczyny skórne, zaczerwienienie, niekiedy niedociśnienie, skurcz oskrzeli, wysypka, rumień. U niektórych pacjentów obserwowano silny rumień kończyn z obrzękiem i silne wykwity skórne. 

Ważne jest, aby monitorować parametry pacjentów, u których pojawia się zatrzymanie płynów w postaci wodobrzusza, wysięku opłucnowego lub osierdziowego.

Pod ścisłą kontrolą lekarską powinni pozostawać pacjenci, u których wystąpi ostra niewydolność oddechowa, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, czy niewydolność oddechowa. 

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami funkcjonowania wątroby. Podczas leczenia docetakselem pojawia się zwiększenie aktywności aminotranseraz i zwiększa się ryzyko ciężkich działań niepożądanych, jak posocznica, gorączka neutropeniczna, zakażenia, krwawienia z przewodu pokarmowego, ogólne osłabienie. Należy na bieżąco kontrolować parametry czynnościowe wątroby. 

Należy dostosować odpowiednią dawkę docetakselu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami obwodowego układu nerwowego.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których pojawiła się niewydolność serca. Należy kontrolować czynności serca.

Pod stałą kontrolą powinni pozostawać pacjenci z torbielowatym obrzękiem plamki żółtej. 

W czasie leczenia docetakselem należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji również przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. 

W trakcie leczenia mogą pojawić się uciążliwe reakcje żołądkowo-jelitowe, takie jak: ból brzucha, biegunka z neutropenią i bez neutropenii. 

Szczególną ostrożność należy też zachować u pacjentów z objawami zastoinowej niewydolności serca.

Leczenie docetakselem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi może zwiększyć ryzyko opóźnionej mielodysplazji lub białaczki szpikowej. Należy wykonywać odpowiednie testy hematologiczne.

Docetakselu nie należy łączyć z lekami, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450, takimi jak: cyklosporyna, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna, worykonazol, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir.

Docetakselu nie należy łączyć z sokiem grejpfrutowym, ponieważ może on spowodować wzrost stężenia leku we krwi. W konsekwencji może dojść do spadku komórek krwi, ponieważ docetaksel uszkadza szpik kostny. Może pojawić się anemia, nadmierne zmęczenie. Istnieje też większa podatność na infekcje, powstawanie siniaków, wybroczyn, czy krwawień. 

Brak danych dotyczących wpływu docetakselu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Istnieje jednak możliwość upośledzenia reakcji ze względu na zawartość etanolu w docetakselu. 

Podczas terapii docetakselem nie należy stosować wyciągów z dziurawca, ponieważ istnieje duże ryzyko, że będzie on osłabiał jego przeciwnowotworowe działanie.

Brak odpowiednich danych odnośnie stosowania docetakselu u kobiet ciężarnych, dlatego lek nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Jednak zawsze istnieje ryzyko uszkodzenia płodu, tak jak przy stosowaniu innych leków cytostatycznych. Wyjątkiem może być stan kliniczny kobiety wymagający podania docetakselu. 

Brak wystarczających danych potwierdzających przenikanie docetakselu do mleka matki. Z uwagi na bezpieczeństwo dziecka nie należy karmić piersią podczas terapii docetakselem. 

Badania niekliniczne donoszą, że docetaksel działa genotoksycznie oraz może zmieniać płodność u mężczyzn. Mężczyźni w trakcie leczenia docetakselem oraz do 6 miesięcy po zakończeniu terapii nie powinni płodzić dzieci. Kobiety w okresie rozrodczym powinny być poinformowane o bezwzględnej konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia docetakselem. O zajściu w ciążę powinny poinformować lekarza prowadzącego terapię. 

Działania niepożądane po podaniu docetakselu w postaci wlewu:

• zakażenia i zarażenia pasożytnicze: posocznica, ciężkie zapalenie płuc, zakażenia związane z neutropenią;
• zaburzenia krwi i układu chłonnego: neutropenia, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, trombocytopenia;
• zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość;
• zaburzenia metabolizmu i odżywiania: brak łaknienia;
• zaburzenia układu nerwowego: obwodowa neuropatia czuciowa i ruchowa, zaburzenia smaku;
• zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca;
• zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze, krwotok;
• zaburzenia ze strony układu oddechowego: duszność;
• zaburzenia ze strony układu pokarmowego: zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, bóle brzucha, krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku;
• zaburzenia skóry: łysienie, odczyny skórne, zmiany w obrębie paznokci;
• zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bole mięśni, bóle stawów;
• zaburzenia ogólne i w miejscu podania: zatrzymanie płynów, astenia, ból, reakcje w miejscu podania, ból w klatce piersiowej;
• badania diagnostyczne: zwiększenie poziomu bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności AspAT i zwiększenie aktywności AlAT.  

Objawami przedawkowania są: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność, zapalenie błon śluzowych oraz nasilenie działań niepożądanych, które może wywoływać docetaksel.

Docetaksel należy do grupy leków przeciwnowotworowych. Mechanizm jego działania polega na zaburzeniu układu mikrotubul w komórkach nowotworowych. Docetaksel pobudza łączenie tubuliny w trwałe mikrotubule i zatrzymuje ich rozpad. Skutkiem tego jest zmniejszenie ilości tubulin w postaci wolnej. Docetaksel indukuje zaprogramowaną śmierć komórek (apoptozę) w komórkach nowotworowych. 

Farmakokinetyka docetakselu jest zgodna z modelem trójkompartmentowym z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i 11,1 godziny. Profil uwalniania nie jest zależny od wielkości dawki docetakselu. 

Docetaksel wiąże się z białkami osocza w ponad 95%. Klirens całkowity średnio mieści się na poziomie 21 l/h/m² powierzchni ciała, a u pacjentów z niewielką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby klirens jest pomniejszony o około 27%. Różnice w wartościach klirensu między poszczególnymi pacjentami może wynosić nawet około 50%. Objętość dystrybucji docetakselu średnio wynosi 113 l. 

Docetaksel jest metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 na zasadzie utleniania tert-butylowych grup estrowych. Metabolitami docetkselu są jeden główny i trzy inne metabolity.

Docetaksel jest wydalany zarówno z moczem (na poziomie 6%), jak i z kałem (na poziomie 75%). Lek wydalany jest w ciągu 7 dni.