Erlotynib, Erlotinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania erlotynibu jest leczenie pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc, zaawansowanego lub z przerzutami, z mutacjami aktywującymi EGFR. Związek stosuje się także w terapii drugiego rzutu u pacjentów, u których wcześniej nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii lub doszło do niepowodzenia leczenia w wyniku stosowania chemioterapeutyków.

Substancja wykorzystywana jest również w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną raka trzustki, zaawansowanego, nieoperacyjnego lub z przerzutami.

Erlotynib stosuje się doustnie, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Leczenie powinno przebiegać pod kontrolą lekarza onkologa. Przed przystąpieniem do terapii należy wykonać badanie pod kątem mutacji EGFR. Pacjentom nałogowo palącym tytoń należy zalecić zaprzestanie palenia, gdyż znacznie zmniejsza się stężenie leku, a co za tym idzie - skuteczność terapii.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby).

Dawka zwykle stosowana (dobowa) u osób dorosłych: 25-150 mg.

Nie zaleca się stosowania erlotynibu u dzieci i młodzieży.

Przeciwwskazaniem do stosowania erlotynibu jest nadwrażliwość na substancję czynną oraz ciężka niewydolność nerek.

W przypadku wystąpienia w trakcie terapii poważnych zaburzeń czynności wątroby, śródmiąższowej choroby płuc czy perforacji przewodu pokarmowego, należy zaprzestać stosowania erlotynibu.

Aby ocenić skuteczność i zasadność terapii erlotynibem, przed przystąpieniem do leczenia należy wykonać test określający status mutacji EGFR u pacjenta. Należy pobrać DNA guza z próbki tkanki lub wolnego DNA pochodzącego z próbki krwi (cfDNA). Jeżeli status mutacji EGFR z próbki krwi okaże się ujemny, należy dla pewności przeprowadzić test tkankowy, z uwagi na możliwe zafałszowanie wyniku.

Pacjent uzależniony od nikotyny i wyrobów tytoniowych powinien być poinformowany o negatywnym wpływie nałogu na stężenie leku we krwi oraz możliwym braku skuteczności leczenia przeciwnowotworowego. Osoby nałogowo palące powinny zaprzestać tej czynności przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem.

U pacjentów stosujących erlotynib może dość do rozwinięcia się śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku wystąpienia narastających, niewyjaśnionych objawów ze strony płuc, takich jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie leku po konsultacji z onkologiem. 

Bardzo częstym działaniem niepożądanym w trakcie terapii jest biegunka (około 50% leczonych). W przypadku ciężkiej biegunki, nudności, jadłowstrętu, wymiotów i odwodnienia, należy przerwać stosowanie substancji i wdrożyć nawadnianie drogą dożylną. U pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz poziom elektrolitów w surowicy, w szczególności potasu.

Należy zachować ostrożność w przypadku osób z czynną chorobą wątroby lub przyjmujących równocześnie leki wpływające toksycznie na wątrobę. Nie należy stosować erlotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych erlotynibem, szczególnie przyjmujących równocześnie leki z grupy NLPZ, kortykosteroidy, taksany a także z czynnym wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie.

 Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zmian skórnych analogicznych do zespołu Stevensa-Johnsona, należy zachować ostrożność w przypadku pojawienia się pryszczy, rozległych, skórnych zmian pęcherzowych lub złuszczających i rozważyć przerwanie leczenia erlotynibem.

Substancja może powodować zapalenie rogówki. Pacjenci z objawami takimi jak łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oraz zaczerwienienie oka, powinni niezwłocznie skonsultować się z okulistą. W przypadku zdiagnozowania wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy po konsultacji z onkologiem przerwać lub zakończyć leczenie erlotynibem. Szczególnie narażone są osoby noszące soczewki kontaktowe, z ciężką postacią suchości oka lub zapaleniem rogówki w wywiadzie.

Podczas terapii erlotynibem należy unikać spożywania grejpfruta oraz soku z tego owocu. Związki czynne obecne w grejpfrucie są inhibitorami  CYP3A4, co może hamować metabolizm erlotynibu i zwiększać jego stężenie w surowicy oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Pokarm zwiększa biodostępność erlotynibu, zaleca się stosowanie leku na czczo lub dwie godziny po posiłku.

Brak danych na temat interakcji erlotynibu z alkoholem.

Brak danych na temat wpływu erlotynibu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn.

Erlotynib wchodzi w interakcję z dziurawcem zwyczajnym, który jest induktorem izoenzymu CYP3A4,  biorącego udział w metabolizmie leku. Stosowanie ziela z dziurawca w trakcie terapii prowadzi do osłabienia działania erlotynibu, a tym samym do zmniejszenia skuteczności leczenia przeciwnowotworowego. 

Palenie tytoniu zmniejsza stężenie erlotynibu w osoczu i skuteczność leczenia przeciwnowotworowego. Należy zachęcać pacjentów do jak najszybszego zaprzestania palenia, najlepiej  przed rozpoczęciem leczenia.

Erlotynib wywiera wpływ na wyniki badań diagnostycznych. W trakcie przyjmowania leku obserwowano wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz zwiększone stężenie bilirubiny we krwi.

Brak danych na temat bezpieczeństwa stosowania erlotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego ani negatywnego wpływu na poród, natomiast odnotowano zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu u szczurów i królików. Ze względu na ograniczone informacje w tym zakresie, kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zachodzenia w ciążę w trakcie leczenia erlotynibem oraz minimum 2 tygodnie po jego zakończeniu, stosując skuteczne metody antykoncepcji.

Brak informacji na temat przenikania erlotynibu do mleka matki karmiącej oraz przeprowadzonych badań dotyczących wpływu substancji na wytwarzanie mleka. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia oraz co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki erlotynibu.

Nie przeprowadzono badań na temat wpływu erlotynibu na płodność u ludzi. U zwierząt przyjmujących substancję nie wykazano zaburzeń płodności, natomiast odnotowano embriotoksyczność, resorpcję zarodka oraz działanie toksyczne na płód.

Do objawów przedawkowania erlotynibu należą biegunka, wysypka oraz zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych. Badania wykazały, że pacjenci onkologiczni wykazują tolerancję na pojedynczą dawkę leku wynoszącą 1600 mg, natomiast u osób zdrowych, tolerancja na lek jest znacznie mniejsza i objawy niepożądane wynikające z przedawkowania mogą wystąpić już po kilku dniach stosowania.

Mechanizm działania przeciwnowotworowego erlotynibu nie jest do końca znany. Wiadomo, że erlotynib hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kinazy tyrozynowej związanej z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek zarówno prawidłowych, jak i nowotworowych. W wyniku mutacji EGFR, która mam miejsce w przypadku nowotworów, dochodzi do niekontrolowanego podziału komórek i zahamowania ich apoptozy. Erlotynib blokuje proliferację oraz indukuje rozpad komórek nowotworowych.

Erlotynib wchłania się w około 60% po podaniu doustnym, jego biodostępność po podaniu z posiłkiem jest znacznie większa, w przybliżeniu wynosi 100%. Maksymalne stężenie substancji w osoczu występuje 4 godziny po podaniu. Erlotynib cechuje zmniejszenie rozpuszczalności przy wartości pH powyżej 5. Z tego względu produkty lecznicze z grupy inhibitorów pompy protonowej, leki zobojętniające kwas solny czy antagoniści receptora H2, które zwiększają pH żołądka, mogą zmniejszać rozpuszczalność substancji i tym samym jej dostępność biologiczną.

Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 95%, z albuminami oraz z kwaśną α1-glikoproteiną. Średnia rzeczywista objętość dystrybucji wynosi 232 litrów. Substancja ulega dystrybucji do tkanki nowotworowej.

Erlotynib jest metabolizowany w układzie enzymatycznym izoenzymów cytochromu, głównie przy udziale CYP3A4 oraz CYP1A2. Metabolizm przebiega w wątrobie, jelitach, płucach oraz tkankach nowotworowych. Erlotynib na drodze O-demetylacji ulega przemianie do dwóch głównych metabolitów: OSI-420 i OSI-413, wykazujących porównywalną siłę działania co substancja wyjściowa. Stężenie metabolitów w osoczu sięga granicy 10%, wykazują one podobną farmakokinetykę do erlotynibu.

Erlotynib jest eliminowany w ponad 90% w postaci metabolitów z kałem, wydalanie nerkowe stanowi jedynie około 9% przyjętej dawki doustnej. Mniej niż 2% podanego leku wydala się w postaci niezmienionej.