Winorelbina, Vinorelbinum - Zastosowanie, działanie, opis

Winorelbina jest stosowana w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuc (III i IV stadium), a także w leczeniu przerzutowego raka piersi (IV stadium) w przypadku braku skuteczności lub braku możliwości zastosowania terapii z wykorzystaniem antracyklin i taksanu.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od masy ciała, chorób towarzyszących (np. niewydolność wątroby), liczby neutrofilów, jednocześnie stosowanych leków w schemacie leczenia przeciwnowotworowego itp.
Winorelbinę stosuje się dożylnie i doustnie.

Podanie dożylne
Dawka zwykle stosowana tygodniowa u osób dorosłych: 25–30 mg/m² powierzchni ciała. Maksymalna tolerowana dawka w jednym podaniu wynosi 35,4 mg/m² powierzchni ciała. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki całkowitej w jednym podaniu 60 mg.
Winorelbinę można podawać w powolnym bolusie trwającym 6-10 minut lub w postaci wlewu trwającego 20-30 minut.

Podanie doustne
Dawki zwykle stosowane tygodniowe u osób dorosłych: 60–80 mg/m² powierzchni ciała. Nie należy przekraczać dawek maksymalnych 120–160 mg/m² powierzchni ciała, nawet jeżeli z przeliczenia powierzchni ciała wynika wyższa dawka.
Przyjmuje się, że dawka doustna 80 mg/m² powierzchni ciała odpowiada dawce dożylnej 30 mg/m² powierzchni ciała, a dawka doustna 60 mg/m² powierzchni ciała odpowiada dawce dożylnej 25 mg/m² powierzchni ciała. Jest to istotne przy naprzemiennym stosowaniu postaci doustnej i dożylnej.

Brak wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na winorelbinę i na inne alkaloidy barwinka, kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji, okres ciąży i laktacji. Wśród przeciwwskazań można wyróżnić również podanie dokanałowe, liczbę granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1500/mm³, liczbę płytek krwi poniżej 100 000/mm³, występujące ciężkie zakażenia aktualnie lub w przeciągu ostatnich 2 tygodni. W przypadku podania doustnego przeciwwskazane jest stosowanie winorelbiny u osób wymagających długotrwałej terapii i z chorobami, które mogą wpływać na wchłanianie leku, a także u pacjentów po chirurgicznym usunięciu żołądka lub jelita cienkiego.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i o małej wydolności fizycznej, winorelbinę należy stosować ostrożnie.
Konieczne jest regularne monitorowanie parametrów hematologicznych i wykonywanie badania morfologii krwi każdorazowo przed podaniem leku. Należy uwzględnić ryzyko wystąpienia neutropenii.
Stosowanie winorelbiny nie jest wskazane u osób stosujących jednocześnie radioterapię, jeżeli napromienianie obejmuje wątrobę.
Należy unikać kontaktu leku z oczami ze względu na ryzyko owrzodzenia rogówki.
Objawy duszności należy skonsultować z lekarzem. Istnieje ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc.
Podczas podawania winorelbiny dożylnie może dojść do wynaczynienia. Wówczas należy przerwać podawanie leku, przepłukać żyłę poprzez podanie roztworu chlorku sodu, a następnie kontynuować podawanie pozostałej części leku do innej żyły.
Do wystąpienia nudności i wymiotów częściej dochodzi przy stosowaniu postaci doustnej winorelbiny. Zaleca się podawanie zapobiegawczo leków przeciwwymiotnych.
Rozwój infekcji wymaga przeprowadzenia dokładnej diagnostyki.

Podczas leczenia winorelbiną przeciwwskazane jest stosowanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce. Stosowanie innych żywych szczepionek również nie jest zalecane. Takie połączenia wiążą się z ryzykiem wystąpienia ciężkiej choroby poszczepiennej, która może doprowadzić do śmierci.

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może nasilać metabolizm winorelbiny, a tym samym zmniejszać jej stężenie we krwi i obniżać skuteczność działania przeciwnowotworowego.

U zwierząt potwierdzono embriotoksyczne i teratogenne działanie winorelbiny (odnotowano opóźnienie kostnienia, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu, zlewanie się kręgów, brak żeber). Należy spodziewać się, że lek wywiera negatywny wpływ także na ciążę kobiet, dlatego jego stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres terapii i przez 3 miesiące od jej zakończenia.

Nie określono, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego. Należy uwzględnić ryzyko szkodliwego działania na karmione dziecko, dlatego lek jest przeciwwskazany w okresie laktacji. Konieczne jest zaprzestanie stosowania leku lub przerwanie karmienia piersią.

Przed rozpoczęciem terapii należy poinformować mężczyznę o ryzyku wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności i zachęcić do skorzystania z możliwości zamrożenia nasienia. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni winorelbiną nie planowali potomstwa w trakcie terapii oraz do 6 miesięcy po zakończeniu przyjmowania winorelbiny.

Podanie dożylne: skutki uboczne są zbieżne ze skutkami po podaniu doustnym. Dodatkowo mogą wystąpić uogólnione reakcje alergiczne, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego, zaczerwienienie i marznięcie kończyn, zapaść, skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie trzustki, sepsa prowadząca do zgonu, zespół Guillaina-Barré, zaburzenia rytmu serca,  zwiększenie stężenia kreatyniny, reakcje w miejscu podania (ból, rumień, zmiana zabarwienia żyły, zapalenie żyły), martwica tkanek w miejscu wstrzyknięcia.

Przyjęcie zbyt dużej dawki winorelbiny może prowadzić do hipoplazji szpiku kostnego, która wiąże się z wystąpieniem objawów takich jak gorączka, zakażenia, niedrożność porażenna jelit i zaburzenia czynności wątroby.

Winorelbina wiąże się z tubuliną, hamując jej polimeryzację do mikrotubul, które uczestniczą w tworzeniu wrzeciona kariokinetycznego. Winorelbina prowadzi do ekspresji genu kodującego białko p53 będące supresorem nowotworowym, a także wpływa na aktywność kinaz białkowych, które są efektorami szlaków sygnałowych. W efekcie dochodzi do zahamowania mitotycznego podziału komórek w stadium metafazy, co prowadzi do apoptozy (śmierci komórki). Na działanie winorelbiny szczególnie wrażliwe są szybko dzielące się komórki.

Biodostępność winorelbiny po podaniu doustnym wynosi 40% niezależnie od przyjmowanych posiłków. Stężenie maksymalne leku osiągane jest po 1,5-3 h po podaniu. Wartość stężenia winorelbiny wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki do momentu osiągnięcia dawki 100 mg/m², powyżej której nie obserwuje się dalszego wzrostu stężenia.

Winorelbina jest szeroko dystrybuowana do tkanek (głównie do płuc), gdzie osiąga stężenia 300 razy wyższe niż w surowicy. Stopień wiązania winorelbiny z białkami osocza jest niewielki i wynosi 13,5%, natomiast w znacznie większym stopniu lek wiąże się z komórkami krwi, zwłaszcza z płytkami krwi (78%).

Winorelbina jest metabolizowana przede wszystkim przy udziale enzymu CYP3A4. Głównym metabolitem jest 4-O-deacetylowinorelbina, która prawdopodobnie powstaje przy udziale karboksyloesterazy i jest jedynym aktywnym farmakologicznie metabolitem. Inne metabolity to N-tlenek winorelbiny, 20'-hydroksywinorelbiny i 6'-tlenku winorelbiny. Lek nie ulega sprzęganiu z kwasem siarkowym, ani glukuronowym.

Okres półtrwania winorelbiny wynosi 40 h, zaś aktywnego metabolitu -  4-O-deacetylowinorelbiny - 168 h. Lek wydalany jest przede wszystkim w postaci niezmienionej głównie z kałem (w żółci), a w niewielkim stopniu z moczem.