Celekoksyb, Celecoxib - Zastosowanie, działanie, opis

Celekoksyb jest substancją czynną wykazującą działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne. W przeciwieństwie do innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych celekoksyb hamuje głównie cyklooksygenazę II, która jest ściśle związana z występującym stanem zapalnym. Ze względu na to lek znalazł zastosowanie w leczeniu:

• zesztywniających stanów zapalnych kręgosłupa;
• gośćca stawowego;
• osteoartrozy (zwyrodnienia stawów).

Celekoksyb, ze względu na swoje właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe jest wykorzystywany głównie w reumatologii. Lek należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza, najlepiej o stałych porach dnia, w trakcie posiłku lub niezależnie od niego, popijając preparat dużą ilością wody. 

Maksymalna dawka dobowa celekoksybu wynosi 400 mg niezależnie od występującej jednostki chorobowej. Schemat dawkowania substancji czynnej zależy od wieku i masy ciała pacjenta, a także chorób współistniejących.

W przypadku leków przeciwbólowych zalecane jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwe najkrótszy okres czasu.

Celekoksyb jest stosowany przez pacjentów ze schorzeniami kostno–stawowymi takimi jak: reumatoidalny stan zapalny stawów, zesztywniający stan zapalny stawów kręgosłupa oraz osteoartroza. Zwykle stosowana dawka dobowa substancji czynnej w przypadku każdego z tych schorzeń mieści się w zakresie od 200 mg do 400 mg celekoksybu.

Stosowanie substancji leczniczej jest możliwe jedynie w przypadku dorosłych. Dawkowanie preparatu należy dostosować w przypadku podeszłego wieku pacjenta, współistniejącego upośledzenia czynności nerek oraz zaburzeń czynności wątroby.

Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na tę substancję leczniczą, na pochodne sulfonamidów oraz po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego. Leku nie należy stosować w przypadku występowania krwawień z przewodu pokarmowego. Ograniczeniem podczas terapii wykorzystującej celekoksyb jest również:

• choroba wrzodowa żołądka lub jelit (czynna);
• współistniejącej astmy;
• występowanie polipów w jamie nosowej;
• ciąża i okres karmienia piersią;
• upośledzenie czynności nerek (GFR<30 ml/min);
• ciężka niewydolność wątroby;
• choroby charakteryzujące się stanami zapalnymi jelit;
• schorzenia układu sercowo–naczyniowego (choroba niedokrwienna mięśnia sercowego, upośledzenie przepływu krwi w naczyniach mózgowych i obwodowych, ciężka niewydolność serca).

Leku nie należy przyjmować w przypadku pojawienia się objawów reakcji alergicznej takiej jak pokrzywka, stan zapalny błony śluzowej nosa, obrzęk naczynioruchowy.

Podczas leczenia z wykorzystaniem celekoksybu istnieje ryzyko pojawienia się uszkodzeń układu pokarmowego. Właśnie ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego zalecana jest kontrola lekarska podczas przewlekłego stosowania substancji leczniczej. Drażniący wpływ leku może prowadzić do wystąpienia perforacji i owrzodzeń.
Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego. W trakcie terapii przeciwzakrzepowej z wykorzystaniem tego związku również istnieje ryzyko podrażnienia błony śluzowej żołądka. Celekoksyb nie wykazuje aktywność przeciwzakrzepowej, tak więc konieczna jest kontynuacja leczenie przeciwpłytkowego. 

W przypadku stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych należy zachować ostrożność. W trakcie terapii celekoksybem zgłaszano przypadki krwawień. 

Terapia celekoksybem zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęków, dlatego powinna być prowadzona rozważnie u osób ze współistniejącą niewydolnością mięśnia sercowego, a także w przypadku nadciśnienia i zaburzenia czynności lewej komory serca.

W trakcie leczenia zakładającego wykorzystanie celekoksybu, bardzo ważne jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, w jak najkrótszym czasie. Ryzyko pojawienia się groźnych zdarzeń sercowo–naczyniowych zwiększa się razem z wydłużeniem czasu terapii. U pacjentów cierpiących jednocześnie na nadciśnienie, hipercholesterolemię oraz cukrzycę należy rozważyć konieczność stosowania celekoksybu. 

Celekoksyb, jak większość substancji z niesteroidowych leków przeciwzapalnych, maskuje objawy gorączki i może wywoływać upośledzenie czynności nerek oraz wątroby. Pacjenci cierpiący na niewydolność mięśnia sercowego, zaburzenia pracy nerek lub wątroby powinni zachować wzmożoną ostrożność w trakcie kuracji tą substancją czynną. Odnotowano przypadki stanu zapalnego oraz niewydolności wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta.
Tak jak w przypadku leczenia innymi lekami z tej grupy istnieje również ryzyko wzrostu ciśnienia tętniczego, co może przyczyniać się do pogorszenia, ustabilizowanego wcześniej stanu pacjenta. 

W przypadku współistniejącej nadwrażliwości na sulfonamidy i ich pochodne istnieje zwiększone ryzyko pojawienia się ciężkich reakcji skórnych takich jak zespół  Stevensa-Johnsona. złuszczający stan zapalny skóry oraz zespół Lyella. W normalnych przypadkach ryzyko wystąpienia poważnych reakcji nadwrażliwości (w tym obrzęku naczynioruchowego i wysypki polekowej) jest niewielkie i istnieje głównie w początkowym okresie terapii celekoksybem. 

Istnieje możliwość nasilenia działania leków przeciwzakrzepowych. Ryzyko pojawienia się krwawień i krwotoków.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Acenokumarol (Acenocoumarol)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K
Dalteparyna (Dalteparin)	leki przeciwzakrzepowe - heparyna, heparynoidy i pochodne
Escyna (Escine)	substancje wpływające na elastyczność naczyń krwionośnych - INNE
Heparyna (Heparin)	leki przeciwzakrzepowe - heparyna, heparynoidy i pochodne
Ibrutynib (Ibrutinib)	inhibitory kinazy białkowej
Ibrytumomab (Ibritumomab)	radiofarmaceutyki
Iloprost (Iloprost)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Milnacypran (Milnacipran)	SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory
Pegaspargaza (Pegaspargase)	inne cytostatyki pochodzenia naturalnego
Ramucyrumab (Ramucirumab)	przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
Ruksolitynib (Ruxolitinib)	inhibitory kinazy białkowej
Sulodeksyd (Sulodexide)	leki przeciwzakrzepowe - heparyna, heparynoidy i pochodne
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K
Enoksaparyna (Enoxaparin)	leki przeciwzakrzepowe - heparyna, heparynoidy i pochodne

Prawdopodobieństwo wystąpienia fotowrażliwości. W przypadku nadmiernej ekspozycji na słońce może pojawić się zaczerwienienie i ból.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kwas 5-aminolewulinowy (5-aminolevulinic acid)	leki stosowane w terapii fotodynamicznej
Metoksalen (Methoxsalen)	substancje czynne stosowane w dermatologii

Zwiększenie ryzyka pojawienia się zaburzeń czynności nerek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amikacyna (Amikacin)	aminoglikozydy
Eksenatyd (Exenatide)	analogi glukagonopodobnego peptydu-1 GLP-1
Eplerenon (Eplerenone)	leki moczopędne, diuretyki - oszczędzające potas - antagoniści aldosteronu
Gentamycyna (Gentamicin)	aminoglikozydy
Paracetamol (Paracetamol (acetaminophen))	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Streptomycyna (Streptomycin)	aminoglikozydy
Temsyrolimus (Temsirolimus)	inne leki przeciwnowotworowe
Tenofowir (Tenofovir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy
Tobramycyna (Tobramycin)	aminoglikozydy

Ryzyko wystąpienia obrzęków, wzrostu ciśnienia tętniczego związanych z upośledzeniem czynności nerek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny
Takrolimus (Tacrolimus)	inhibitory kalcyneuryny

Możliwość nasilenia działań niepożądanych atomoksetyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Atomoksetyna (Atomoxetine)	substancje psychostymulujące i nootropowe

Zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (zwiększonego stężenia potasu w osoczu).

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Drospirenon (Drospirenone)	progestageny

Istnieje ryzyko pojawienia się zaburzeń snu, drżeń mięśniowych, a w najcięższych przypadkach drgawek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lewofloksacyna (Levofloxacin)	fluorochinolony
Moksyfloksacyna (Moxifloxacin)	fluorochinolony
Norfloksacyna (Norfloxacin)	fluorochinolony
Ofloksacyna (Ofloxacin)	fluorochinolony
Pefloksacyna (Pefloxacin)	fluorochinolony
Prulifloksacyna (Prulifloxacin)	fluorochinolony

Zwiększone prawdopodobieństwo upośledzenia czynności wątroby.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Naltrekson (Naltrexone)	antagoniści receptora opioidowego
Trabektedyna (Trabectedin)	inne cytostatyki pochodzenia naturalnego

Zwiększenie siły działania oksykodonu, ryzyko pojawienia się działań niepożądanych związanych z jego stosowaniem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Oksykodon (Oxycodone)	agoniści receptora opioidowego

Zwiększenie ryzyka wystąpienia dolegliwości związanych podrażnieniem układu pokarmowego. Możliwość wystąpienia bólów brzucha, wymiotów i nudności.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Betametazon (Betamethasone)	glikokortykosteroidy
Deksametazon (Dexamethasone)	glikokortykosteroidy
Fludrokortyzon (Fludrocortisone)	mineralokortykosteroidy
Pitolisant (Pitolisant)	inne substancje działające na układ nerwowy

Zwiększenie siły działania dekstrometorfanu, ryzyko pojawienia się działań niepożądanych związanych z jego stosowaniem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dekstrometorfan (Dextromethorphan)	substancje przeciwkaszlowe działające ośrodkowo

Zwiększenie ryzyka upośledzenia czynności nerek lub wątroby.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klofarabina (Clofarabine)	antymetabolity, analogi puryn

Zwiększenie siły działania mirabegronu, ryzyko pojawienia się działań niepożądanych związanych z jego stosowaniem

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Mirabegron (Mirabegron)	agoniści receptorów beta-3 adrenergicznych

Zwiększenie siły działania seleksypagu , ryzyko pojawienia się działań niepożądanych związanych z jego stosowaniem. nasilenia działania i jego objawów niepożądanych. W najgorszych przypadkach istnieje ryzyko wystąpienia przyspieszenia rytmu serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Seleksypag (Selexipag)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek

Zmniejszenie aktywności hipotensyjnej (obniżającej ciśnienie tętnicze), ryzyko upośledzenia czynności nerek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Aliskiren (Aliskiren)	inne leki nasercowe
Eprosartan (Eprosartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II
Imidapryl (Imidapril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Irbesartan (Irbesartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II
Kandesartan (Candesartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II
Losartan (Losartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II
Ramipryl (Ramipril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Telmisartan (Telmisartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II
Torasemid (Torasemide)	leki moczopędne, diuretyk - pętlowe
Walsartan (Valsartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II

Przyjmowanie kilku różnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych niesie ze sobą ryzyko zwiększenia ilości działań niepożądanych związanych z ich stosowaniem (szczególnie ze strony układu pokarmowego).

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Aceklofenak (Aceclofenac)	NLPZ hamujące silniej COX-2 niż COX-1
Deksibuprofen (Dexibuprofen)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Deksketoprofen (Dexketoprofen)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Etorykoksyb (Etoricoxib)	NLPZ hamujące wybiórczo COX-2 - koksyby
Ibuprofen (Ibuprofen)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Ketoprofen (Ketoprofen)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Naproksen (Naproxen)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Piroksykam (Piroxicam)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Prednizon (Prednisone)	glikokortykosteroidy
Triamcynolon (Triamcinolone)	glikokortykosteroidy
Diklofenak (Diclofenac)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol

Wzrost ryzyka pojawienia się upośledzenia czynności serca lub wątroby. Możliwość wystąpienia zmian w badaniu morfologicznym.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Chlorochina (Chloroquine)	substancje przeciwpierwotniakowe
Metotreksat (Methotrexate)	antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)

Ryzyko wystąpienia hiponatremii (spadek stężenia sodu w organizmie). Możliwość wystąpienia obrzęków.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Desmopresyna (Desmopressin)	wazopresyna i analogi

Zwiększenie siły działania fenytoiny, ryzyko pojawienia się działań niepożądanych związanych z jej stosowaniem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów

Ryzyko nasilenia działania celekoksybu. Istnieje ryzyko wystąpienia zaburzeń funkcjonowania przewodu pokarmowego, a także senność lub nadmierne pobudzenie, zaburzenie widzenia, depresja, osłabienie.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Flukonazol (Fluconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Haloperidol (Haloperidol)	neuroleptyki klasyczne - pochodne butyrofenonu

Istnieje ryzyko wystąpienia bradykardii (spowolnienia rytmu serca) oraz obniżenia ciśnienia tętniczego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metoprolol (Metoprolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych

Ryzyko nasilenia działania leków przeciwcukrzycowych. Zwiększone prawdopodobieństwo spadku ciśnienia tętniczego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Nateglinid (Nateglinide)	doustne leki przeciwcukrzycowe - INNE

Zwiększone ryzyko pojawienia się zaburzeń rytmu mięśnia sercowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Propafenon (Propafenone)	leki przeciwarytmiczne - klasa I

Spadek siły działania celekoksybu, ryzyko zakończenia terapii niepowodzeniem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Możliwość nasilenia działania doustnych leków przeciwzakrzepowych. Ryzyko pojawienia się drobnych krwawień lub krwotoków.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Edoksaban (Edoxaban)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Fondaparynuks (Fondaparinux)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Klopidogrel (Clopidogrel)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Rywaroksaban (Rivaroxaban)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Tikagrelor (Ticagrelor)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Worapaksar (Vorapaksar)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek

Zwiększone ryzyko wystąpienia podrażnień przewodu pokarmowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kwas acetylosalicylowy (Acetylsalicylic acid)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek

Posiłki bogate w tłuszcze mogą wydłużać proces wchłaniania celekoksybu. Wyższe dawki substancji leczniczej zaleca się przyjmować z posiłkiem. 

Substancja czynna może powodować podrażnienie i krwawienia z przewodu pokarmowego. W trakcie jednoczesnego spożywania znacznych ilości alkoholu istnieje ryzyko spotęgowania działań niepożądanych dotyczących układu pokarmowego.

Celekoksyb nie ogranicza znacząco zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W przypadku niektórych pacjentów istnieje jednak ryzyko wystąpienia senności i zawrotów głowy. W związku z tym, przed prowadzeniem pojazdu, zalecana jest ocena efektu wywieranego na pacjenta.

Stosowanie celekoksybu w okresie trwania ciąży jest przeciwwskazane. Zmniejszenie syntezy niektórych prostaglandyn może utrudnić przebieg ciąży. Przyjmowanie leku w pierwszym trymestrze ciąży może spowodować poronienie. Z kolei terapia kobiety będącej w ostatnim trymestrze niesie ze sobą ryzyko zbyt wczesnego zamknięcia przewodu tętniczego.
Badania na zwierzętach potwierdziły zwiększenie występowania wad rozwojowych, podczas terapii celekoksybem. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia celekoksybem lek należy odstawić.

Celekoksyb posiada niewielką zdolność przenika do mleka kobiecego. Nie odnotowano istotnych stężeń w osoczu u noworodków karmionych piersią przez matki przyjmujące substancje leczniczą. Ze względu na niewielką ilość badań dotyczących bezpieczeństwa terapii celekoksybem u kobiet karmiących, stosowanie celekoksybu w trakcie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Podczas przyjmowania celekoksybu przez kobiety w wieku rozrodczym, zaobserwowano upośledzenie procesu owulacji (wpływ leku na pękanie pęcherzyka Graffa). W związku z tym w niektórych przypadkach może wystąpić przemijająca niepłodność.

Mechanizm działanie celekoksybu polega na selektywnym blokowaniu cyklooksygenazy II. Cyklooksygenaza typu II jest enzymem, który bierze udział w syntezie prostaglandyn. Z kolei prostaglandyny są związkami odpowiadającymi między innymi za powstawanie stanu zapalnego, gorączki oraz pojawienia się wrażenia bólu.

Celekoksyb zmniejsza ilość powstających prostaglandyn PGE₂, PGF₂, PGD₂ i prostacykliny PGI₂ ograniczając w ten sposób występujący stan zapalny oraz zmniejszając poziom odczuwanego bólu. Celekoksyb wykazuje około 375 razy większe powinowactwo do cyklooksygenazy II niż do cyklooksygenazy I. Substancja lecznicza, w dawkach terapeutycznych, nie wykazuje aktywności w stosunku do cyklooksygenazy I i nie wpływa istotnie na zmniejszenie krzepliwości.

Celekoksyb charakteryzuje się mniejszym ryzykiem podrażnienia błony śluzowej żołądka, w porównaniu do innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Przeprowadzone badania potwierdziły, że cząsteczka celekoksybu może również blokować aktywność anhydrazy węglanowej oraz wchodzić w połączenia z białkiem związanym z rozwojem nowotworów (kadheryna-11).

Cyklooksygenaza II bierze również udział w zamykaniu przewodu tętniczego, w owulacji oraz  w kontrolowaniu czynności nerek. Wymienione efekty są przyczyną wystąpienia niektórych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem celekoksybu.

Substancja czynna w dobrym stopniu wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi zostaje osiągnięte po około 2 godzinach od przyjęcia dawki celekoksybu. 
Pokarm może wydłużać proces wchłaniania leku, zwiększając w ten sposób jego biodostępność o około 20%.

Celekoksyb występuję w połączeniach z albuminami osocza na poziomie około 97%. Stan stacjonarny zostaje wytworzony po około 5 dniach terapii. 

Metabolizm celekoksybu zachodzi w wątrobie. Biorą w nim udział enzymy cytochromu enzymu P450. W trakcie biotransformacji cząsteczki celekoksybu powstają głównie trzy metabolity nie wykazujące aktywności wobec cyklooksygenazy II. Cząsteczki powstającego alkoholu i odpowiedniego kwasu karboksylowego ulegają również reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. 

Proces eliminacji celekoksybu polega w głównej mierze na jego metabolizmie. Około 3% dawki występuje w kale w postaci niezmienionej, Substancja lecznicza jest wydalana w około 57% z kałem, natomiast 27% zastosowanej dawki zaobserwowano w moczu. Główną frakcję wydalonych metabolitów stanowił odpowiedni kwas karboksylowy powstający w trakcie biotransformacji cząsteczki celekoksybu.