Gancyklowir, Ganciclovirum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniami do stosowania gancyklowiru są powierzchniowe ostre zapalenia rogówki, które wywołane są przez wirusy Herpes Simplex.

Gancyklowir stosowany jest także w lecznictwie zamkniętym przy chorobie cytomegalowirusowej, przebiegającej u osób z obniżoną odpornością oraz w zapobieganiu wystąpienia choroby cytomegalowirusowej u pacjentów, u których może dojść do immunosupresji podczas przyjmowania leków. Najczęściej po przeprowadzonej chemioterapii oraz przeszczepach narządów.

Stosowany jest także w przypadku zapalenia siatkówki, zapaleń płuc oraz choroby przewodu pokarmowego wywołanych wirusem cytomegalii, u których występuje obniżona odporność, w tym u pacjentów z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS).

Zwykle stosowana dobowa dawka gancyklowiru zależna jest od wieku, jednostki chorobowej, chorób współistniejących, masy ciała oraz przyjmowanych innych preparatów. Schemat leczenia i czas trwania pełnej terapii jest zależna od przebiegu choroby i odpowiedzi klinicznej. Lekarz prowadzący na podstawie wywiadu oraz przebiegu choroby dostosowywuję odpowiednie dawkowanie oraz dawkę.

Gancyklowir w lecznictwie otwartym podawany jest bezpośrednio do worka spojówkowego. Jeżeli stosujemy więcej preparatów podawanych do oczu, należy pamiętać o przynajmmniej 15 minutowej przerwie pomiędzy lekami. Zaleca się by gancyklowir podawany był jako ostatni.

Zwykle stosowana dawka dobowa to 3-5 kropli w ciągu dnia, w zależności od objawów i postępów choroby. Leczenie trwa zwykle maksymalnie do 21 dni.

Gancyklowir z lecznictwie zamkniętym stosowany jest w postaci roztworu do infuzji. Zwykle stosowana dawka dobowa to 5-10 mg na kilogram masy ciała na dobę. Zwykle podawane jest 5 mg na kilogram masy ciała w ciągu jednej godziny za pomocą wlewów dożylnych.  

Przeciwwskazaniami do stosowania gancyklowiru jest nadwrażliwość na substancję czynną, acyklowir, walgancyklowir oraz inne substancje przeciwwirusowe działające w podobny sposób. Dodatkowo nie powinno się stosować gancyklowiru podczas karmienia piersią oraz w ciąży. Przeciwwskazaniem do stosowania jest także hematologiczny stan, który polega na zmniejszeniu ilości granulocytów obojętnochłonnych, czyli neutropenii. Tego określenia używa się w momecie obniżenia ilości granulocytów poniżej 1500 na mikrolitr. 

Należy zachować ostrożność podczas stosowania gancyklowiru z substancjami podobnymi pod względem budowy chemicznej tj. acyklowir, pencyklowir oraz proleków takich jak walacyklowir i famcyklowir. Stosowane jednocześnie tych substancji może powodować wystąpienie reakcji krzyżowej na wymienione wyżej substancje.

Badania na zwierzętach wykazały, że gancyklowir działa w sposób mutagenny, karcynogeny oraz teratogenny na płodność. Stąd też należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych u ludzi. Potencjalne stosowanie preparatu może powodować u płodu wady wrodzone oraz powodować różnego rodzaju nowotwory. Rozsądnym rozwiązaniem jest informowanie pacjentów o konieczności stosowania antykoncepcji. Kobiety należy poinformować o zastosowaniu skutecznej metody antykoncepcyjnej podczas trwania leczenia oraz po okresie leczenia, co najmniej do 30 dni po jego zakończeniu. Natomiast mężczyźni powinni zastosować mechaniczną antykoncepcję podczas leczenia preparatem i po jego zakończeniu przez okres przynajmniej 90 dni.

Jednoczesne stosowanie dodanozyny oraz gancyklowiru  może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia toksycznego działania dydanozyny, ze względu na podwyższone stężenie tego leku w osoczu. Ponadto równoczesne podawanie substancji macierzystej wraz z probenecydem może powodować wzrost stężenia gancyklowiru we krwi, ze względu na zmniejszony klirens nerkowy podanej substancji. Należy zatem dokładnie kontrolować stężenie gancyklowiru w osoczu.

Stosowanie leku u dzieci i młodzieży może powodować również działanie toksyczne na przyszłą reprodukcję. Przed zastosowanym leczeniem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka zastosowanego leku, którą podejmuje lekarz prowadzący. Badania wskazują, że stosowanie gancyklowiru u dzieci poniżej 12 roku życia może zwiększać ryzyko wystąpienia u nich neutropenii. Natomiast u noworodków i niemowląt należy stale monitorować morfologię krwi pod kątem wystąpienia cytopenii.

W przypadku stosowania preparatu u osób z zaburzeniem czynności nerek, powinno się rozważyć zmniejszenie dawki terapeutycznej ze względu na możliwość toksycznego działania leku na ten narząd, w szczególności wstąpienia toksyczności hematologicznej. Pacjenci z zaburzeniami pracy nerek powinni, na polecenie lekarza, kontrolować parametry hematologiczne. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na prawdopodobnie gorszą pracę nerek.

Stosowanie gancyklowiru może generować takie działania niepożądane jak ciężka leukopenia, niedokrwistość małopłytkowa, pancytopenia, niewydolność szpiku oraz neutropenia. W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których występuje niedobór krwinek oraz u osób poddawanych radioterapii. Lekarz prowadzący powinien zalecić pełne kontrolowanie całej morfologii krwi podczas całej terapii. W szczególności noworodków oraz niemowląt, u których zalecane jest również kontrolowanie parametrów hematologicznych. Jeżeli występują ciężkie postacie leukopenii, małopłytkowości, niedokrwistości czy tez neutropenii należy wziąć pod uwagę zastosowanie krwiotwórczych czynników wzrostu, bądź zaprzestanie leczenia gancyklowirem i w miarę możliwości użycie alternatywnego leczenia.

Pancytopenia jest to niedobór elementów morfotycznych krwi takich jak trombocyty, leukocyty oraz erytrocyty. Leukopenia polega na obniżeniu ilości leukocytów występujących we krwi obwodowej.

Jednoczesne stosowanie obu preparatów może powodować znaczne zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek, a także płytek krwi. Zwiększa to ryzyko niedotlenieniem narządów, ciężkim przebiegiem infekcji oraz licznych krwawień.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Abakawir (Abacavir)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Lamiwudyna (Lamivudine)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy

Jednoczesne stosowanie obu preparatów może powodować zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek, a także płytek krwi. Mogą pojawić się takie objawy jak świąd skóry, zaburzenia pracy nerek z pojawiającymi się obrzękami i zmiana zabarwienia moczu. Zmniejszona ilość tych czynników krwi może zwiększać ryzyko infekcji, nadmiernych krwawień, a nawet doprowadzić do anemii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amfoterycyna B (Amphotericin b)	antybiotyki przeciwgrzybicze
Beksaroten (Bexarotene)	inne leki przeciwnowotworowe
Bendamustyna (Bendamustine)	cytostatyki alkilujące
Bortezomib (Bortezomib)	inne leki przeciwnowotworowe
Doksorubicyna (Doxorubicin)	antybiotyki cytostatyczne
Flucytozyna (Flucysotine)	inne substancje przeciwgrzybicze
Ibrytumomab (Ibritumomab)	radiofarmaceutyki
Idarubicyna (Idarubicin)	antybiotyki cytostatyczne
Iksazomib (Ixazomib)	inne leki przeciwnowotworowe
Karfilzomib (Carfilzomib)	inne leki przeciwnowotworowe
Klofarabina (Clofarabine)	antymetabolity, analogi puryn
Palbocyklib (Palbociclib)	inhibitory kinazy białkowej
Ruksolitynib (Ruxolitinib)	inhibitory kinazy białkowej
Topotekan (Topotecan)	inne leki przeciwnowotworowe
Winblastyna (Vinblastine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
Winkrystyna (Vincristine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
Winorelbina (Vinorelbine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi

Jednoczesne stosowanie obu preparatów może powodować zwiększone ryzyko pojawienia się drgawek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Imipenem (Imipenem)	karbapenemy
Paliperydon (Paliperidone)	neuroleptyki atypowe

Jednoczesne stosowanie obu preparatów może powodować zbyt duży spadek liczby białych krwinek. Powoduje to zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń, a nawet stanów zapalnych organizmu, poprzez zmniejszenie zdolności układu immunologicznego do odpowiedzi na infekcje, co może stanowić stan zagrożenia życia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Deferypron (Deferiprone)	antidota - odtrutki i środki chelatujące
Klozapina (Clozapine)	neuroleptyki atypowe

Jednoczesne stosowanie obu preparatów może powodować zmniejszenie działania talimogenu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Talimogen laherparepwek (Talimogene laherparepvec)	inne leki przeciwnowotworowe

Jednoczesne stosowanie obu preparatów może zwiększać ryzyko nieprawidłowego działania nerek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tenofowir (Tenofovir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy

Jednoczesne stosowanie obu preparatów może zwiększać ryzyko nieprawidłowego funkcjonowania nerek. Pojawić się mogą takie objawy jak bezsenność, niepokój, bóle oraz zawroty głowy, a także drgawki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny
Takrolimus (Tacrolimus)	inhibitory kalcyneuryny

Jednoczesne stosowanie obu preparatów może powodować zwiększenie działania obu tych preparatów, a co za tym idzie nasilone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kwas mykofenolowy (Mycophenolic acid)	inne leki immunosupresyjne

Jednoczesne stosowanie obu preparatów może powodować zmniejszenie liczby krwinek białych oraz czerwonych, a także płytek krwi. Ponadto mogą wystąpić zaburzenia w działaniu nerek.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ibrutynib (Ibrutinib)	inhibitory kinazy białkowej
Kotrimoksazol (Sulfametoksazol+Trimetoprim) (Co-trimoxazole (sulfamethoxazole+trimethoprim))	sulfonamidy i trimetoprim
Zydowudyna (Azydotymidyna, AZT) (Zidovudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Nie należy po zastosowaniu gancyklowiru prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać maszyn. Jest to związane z zastosowaniem jednego z preparatów bezpośrednio do worka spojówkowego, którego użycie może zaburzać widzenie. Ponadto stosowanie gancyklowiru może generować działania niepożądane, które klasyfikowane jako bardzo częste, są  to m.in bóle głowy.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na działanie toksyczne na reprodukcję oraz wpływ teratogenny na płód. Ponad to substancja czynna przenika przez łożysko. Nie należy zatem stosować gancyklowiru u kobiet w ciąży. Lekarz prowadzący może zadecydować o zastosowaniu preparatu w przypadku przewyższania konieczności leczenia kobiety nad ryzykiem działania teratogennego.

Nie zaleca się stosowania gancyklowiru u kobiet karmiących, ze względu na możliwość przenikania substancji do mleka matki. Istnieją badania na zwierzętach wskazujące, na wydzielenie gancyklowiru do mleka szczurów.

 Badania na zwierzętach wykazują, że zastosowanie gancyklowiru wpływa negatywnie na płodność zarówno osobników płci męskiej jak i damskiej. Przeprowadzone badania na samcach myszy spowodowały zahamowanie spermatogenezy, natomiast atrofia jąder wystąpiła u myszy, szczurów oraz psów. Badania wykonywane na ludziach wykazały zmniejszenie konsystencji spermy oraz zmniejszenie ruchliwości plemników. W przypadku ludzi po 6 miesiącach po zakończeniu leczenia wartości badanych parametrów wróciły do normy. Badania te pokazują, że stosowanie gancyklowiru może mieć wpływ na płodność, w szczególności u płci męskiej. Zastosowany lek może stale zahamować spermatogenezę lub powodować jej czasowe zahamowanie.

Stosowanie substancji czynnej gancyklowir w postaci wstrzyknięć dożylnych może generować wiele objawów niepożądanych.

Najczęstsze, klasyfikowane jako bardzo częste to: zmniejszony apetyt, bóle głowy, kaszel, duszność, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie skóry, gorączka oraz zmęczenie. Podczas stosowania preparatu z tą substancją może dojść do zakażeń górnych dróg oddechowych oraz kandydozy jamy ustnej wywołanej przez grzyby z rodziny Candida. Podczas badania krwi można zaobserwować neutropenię oraz niedokrwistość.

W trakcie stosowania często można zaobserwować takie objawy jak: reakcja oraz ból w miejscu podania preparatu, osłabienie, dreszcze, złe samopoczucie, zaburzenia czynności nerek. Często odczuwane są przez pacjentów bóle pleców, mięśni i stawów. Mogą występować skurcze mięśni, pocenie nocne, świąd, wysypka, łysienie, nieprawidłowa czynność wątroby, niedociśnienie, ból ucha, depresja, lęk, stan splątania oraz nadwrażliwość układu immunologicznego. Podczas stosowania mogą rozwinąć się takie choroby jak: posocznica, grypa, zakażenie układu moczowego czy też zapalenie tkanki łącznej. Obserwowane są także zmniejszenie klirensu kreatyniny, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, małopłytkowość, leukopenia, pancytopenia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, a także zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej oraz asparaginianowej. Działania niepożądane klasyfikowane jako częste to również zaburzenia żołądka i jelit takie jak niestrawność, zaparcia, zapalenie trzustki, wzdęcie brzucha, ból w górnej części brzucha oraz  częste oddawanie gazów. Może pojawić się utrudnione połykanie oraz owrzodzenie jamy ustnej. Zaburzenia układu nerwowego oraz zaburzenia w funkcjonowaniu oka są częstymi objawami niepożądanymi występującymi podczas przyjmowania preparatu. Należą do nich m.in. bezsenność, zawroty głowy, niedoczulica, zaburzenia smaku, napady drgawkowe, parestezje, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym, ból oka, zapalenie spojówek, obrzęk plamki oraz odwarstwienie siatkówki.

Niezbyt często obserwuje się niewydolność szpiku kostnego, pobudzenie, omamy, zaburzenia myślenia, zaburzenia psychotyczne, drżenie, arytmię, suchość skóry, pokrzywkę, ból w klatce piersiowej, głuchotę, bezpłodność u mężczyzn, krwiomocz oraz niewydolność nerek.

Rzadko występują takie objawy jak: niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, granulocytopenia oraz reakcja anafilaktyczna.

Stosowanie miejscowe gancyklowiru w postaci żelu do oczu, może generować działania niepożądane, jednak jest ich zdecydowanie mniej w porównaniu z stosowaniem preparatu dożylnie. Do bardzo częstych należą  niewyraźne widzenie, podrażnienie oczu, kłucie oraz przemijające pieczenie. Często można obserwować przekrwienia spojówek oraz zapalenie rogówki, które występuje na powierzchni punktowo.

Badania przeprowadzone  na zwierzętach wskazują o możliwości przedawkowania substancji czynnej, jest to odpowiednio 2 g na kilogram masy ciała u myszy w przypadku podania preparatu doustnie oraz 150 mg na kilogram masy ciała u psów w przypadku podania preparatu dożylnie.

Przedawkowanie może generować wiele działań niepożądanych. Mogą one występować pojedynczo lub kilka na raz. Do najczęstszych zgłaszanych objawów niepożądanych należą: granulocytopenia, leukopenia, neutropenia, aplazja szpiku, pancytopenia, zaburzenia czynności wątroby, zapalenia wątroby oraz napady drgawkowe w tym drżenia uogólnione. Obserwowano także negatywny wpływ na pracę nerek, które objawiały się zwiększeniem stężenia kreatyniny, ostrą niewydolnością tego narządu czy też zwiększeniem krwiomoczu. Przedawkowanie gancykolwiru może mieć też toksyczny wpływ na pracę układu pokarmowego, który objawia się biegunką, występowaniem wymiotów oraz bólem brzucha.

Gancyklowir zaliczany jest to leków przeciwwirusowych hamujących replikację wirusów głównie z rodziny Herpes. Jest on otrzymywany syntetycznie. Pod względem budowy chemicznej jest analogiem 2-deoksyguanozyny. Wykazano, że substancja czynna jest pomocna w zwalczaniu głównie wirusa cytomegalii. Wrażliwość na gancyklowir wykazują także wirusy opryszczki zwykłej (typ 1,2) ponadto wirus Epsteina-Barr, wirus zapalenia wątroby (typ B) oraz wirus opryszczki (typ 6,7,8).

Mechanizm działania gancyklowiru polega na hamowaniu replikacji wirusa. Proces ten zaczyna się od fosforylacji przy udziale kinazy tymidynowej do produktu jakim jest monofosforan gancyklowiru. Następnie substrat monofosforan gancyklowiru przekształcany jest za pomocą kilkunastu kinaz białkowych do difosforanu i ostatecznie do trifosforanu. Powstały wówczas trifosforan gancyklowiru zatrzymuje replikację DNA odpowiedniego wirusa. Pierwszy z mechanizmów działania gancyklowiru polega na wbudowywaniu do DNA wirusa trifosforanu gancyklowiru, skutkiem tego jest hamowanie dalszego wydłużania łańcucha DNA wirusa. Drugim mechanizmem działania jest kompetencyjne hamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny, które przebiega z udziałem polimerazy DNA, bezpośrednio do łańcucha DNA odpowiedniego dla danego wirusa. Gancyklowir skuteczniej hamuje wirusową polimerazę DNA niż polimerazę komórkową.

Gancyklowir w przypadku podania doustnego jest bardzo słabo wchłaniany. Na rynku polskim nie stosuje się tego typu preparatów. Biodostępność na czczo wynosi około 5%, w przypadku podania preparatu doustnie z pokarmem biodostępność zwiększa się do 6-9%. Podanie substancji czynnej z tłustym posiłkiem zwiększa dostępność do nawet 30%. W Polsce stosowany jest preparat, który podawany jest bezpośrednio dożylnie, w ten sposób omijamy wchłanianie gancyklowiru.

Wiązanie gancyklowiru z białkami osocza wynosi około 1-2%. Objętość dystrybucji dla gancyklowiru w stanie równowagi wynoszą 0,54-0,87 litra na kilogram masy ciała. Zaobserwowano również, że gancyklowir może przenikać do płynu rdzeniowo-mózgowego, które waha się od 24 do 67% stężenia, które znajduję się w osoczu.

Gancyklowir praktycznie w ogóle nie jest metabolizowany. 

Badania przeprowadzone na pacjentach dowodzą, że główną drogą eliminacji substancji czynnej są nerki. Stąd gancyklowir wydalany jest wraz z moczem, w postaci niezmienionej.