Abrocytynib, Abrocitinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Substancja czynna znalazła zastosowanie w terapii atopowego zapalenia skóry o stopniu umiarkowanym do ciężkiego. Leczenie można rozpocząć u osób powyżej 12 roku życia, które kwalifikują się do terapii ogólnoustrojowej. 

Abrocytynib powinien być ordynowany przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu atopowego zapalenia skóry. 

Dawka substancji czynnej jest zależna od wieku, masy ciała pacjenta, schorzeń współistniejących oraz przyjmowanych jednocześnie preparatów. 

Zalecana dawka abrocytynibu wynosi od 100 mg do 200 mg na dobę. Lek należy przyjmować raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. W przypadku występowania nudności podczas terapii zalecane jest przyjmowanie preparatu podczas posiłku, ponieważ może to zniwelować występujące dolegliwości. 

Podczas terapii zalecane jest wykonywanie badań diagnostycznych, do których zaliczamy:

• pełną morfologię;
• badanie parametrów lipidowych.

W zależności od otrzymanych wyników konieczne może być przerwanie terapii, a w ciężkich przypadkach nawet jej zakończenie. 

Jak wspomniano wcześniej dawka abrocytynibu jest zależna również od przyjmowanych jednocześnie leków. W przypadku jednoczesnego stosowania leków zobojętniających treść żołądkową zalecane jest podanie 200 mg substancji czynnej. Z kolei podczas stosowania jednocześnie inhibitorów CYP2C19 lub CYP2C9 zalecane jest zmniejszenie dawki substancji czynnej o połowę. Abrocytynibu nie należy stosować w połączeniu z silnymi induktorami podjednostki CYP2C19 oraz CYP2C9 cytochromu p450. 

Ponadto, dawka abrocytynibu powinna zostać zredukowana również w przypadku:

• pacjentów wieku przekraczającym 65 lat;
• osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek;

Lek nie jest przeznaczony dla osób, które cierpią na ciężką niewydolność wątroby. 

Abrocytynibu nie należy stosować w przypadku wystąpienia nadwrażliwości na tę substancję czynną. Ponadto, leczenie z wykorzystaniem tego związku nie jest możliwe podczas ciąży i w okresie laktacji, a także jeśli u pacjentów występują:

• ciężkie zaburzenia ogólnoustrojowe, w tym gruźlica;
• ciężkie upośledzenie czynności wątroby.

U pacjentów stosujących abrocytynib istnieje ryzyko wystąpienia niemelanocytowych nowotworów skóry. W przypadku osób charakteryzujących się zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry zalecane jest wykonywanie regularnych badań.

W trakcie terapii konieczne jest również wykonywanie regularnej morfologii. Pierwsze badania krwi należy wykonać miesiąc po rozpoczęciu kuracji. W przypadku pacjentów:

• z niską liczbą płytek krwi – poniżej 150 × 103/mm³;
• ze zmniejszonym stężeniem limfocytów – poniżej 0,5 × 103/mm³;
• z niskim stężeniem neutrofilów – poniżej 1,2 × 103/mm3
• z niską wartością hemoglobiny – poniżej 10 g/dl.

nie należy kontynuować lub rozpoczynać ponownie terapii abrocytynibem. 

Stosowanie abrocytynibu w połączeniu z silnymi lekami immunosupresyjnymi nie było badane. Nie zaleca się stosowania tej substancji w połączeniu z cyklosporyną lub innymi inhibitorami kinaz janusowych ze względu na ryzyko wystąpienia zbyt silnej immunosupresji. Bezpieczeństwo produktu nie zostało określone w przypadku wykluczonych z badania pacjentów, którzy cierpieli na zaburzenia odporności.

W trakcie leczenia z wykorzystaniem abrocytynibu istnieje ryzyko rozwoju ciężkich zakażeń stanowiących zagrożenie dla życia lub zdrowia. Zachowanie szczególnej ostrożności jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób cierpiących na cukrzycę. Do najczęściej występujących infekcji należały stany zapalne płuc, zakażenie półpaścem oraz wirusem opryszczki. 
Kuracji abrocytynibem nie należy rozpoczynać w przypadku współwystępowania ciężkich zakażeń. 
Pacjentów przyjmujących abrocytynib oraz osoby, które zakończyły już terapię należy monitorować pod kątem pojawienia się nowych infekcji. W przypadku potwierdzenia rozwoju zakażenia konieczne jest wdrożenie odpowiedniego leczenia.
U pacjentów cierpiących na przewlekłe infekcje lub choroby zwiększające ryzyko zakażeń, a także u osób narażonych na zarażenie gruźlicą należy rozważyć stosunek korzyści odniesionych z leczenia abrocytynibem do ryzyka wystąpienia ciężkich działań niepożądanych przed rozpoczęciem kuracji. 

Substancja czynna nie powinna być stosowana u pacjentów z czynną gruźlicą. W przypadku zidentyfikowania utajonej formy choroby konieczne jest rozpoczęcie właściwej terapii przed podaniem abrocytybnibu. Przed podaniem leku zalecane jest przeprowadzenie testów wykluczających prątki gruźlicy. 
Podczas leczenia istnieje pewne prawdopodobieństwo reaktywacji niektórych wirusów. W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa Hepres odpowiadającego za wystąpienie opryszczki lub półpaśca. W grupie pacjentów przyjmujących 200 mg abrocytynibu częściej zgłaszano przypadki wystąpienia półpaśca. Ponadto, podczas badań klinicznych przeprowadzano testy wykluczające obecność aktywnego zakażenia wątroby typu B lub C. Udział w badaniach klinicznych wzięli jedynie pacjenci, którzy po serii testów nie wykazywali obecności DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku wystąpienia dodatniego testu na DNA wirusa podczas rutynowych badań w trakcie leczenia abrocytynibem należy skonsultować się z hepatologiem. 

Po rozpoczęciu terapii, u niektórych pacjentów, zaobserwowano pogorszenie parametrów lipidowych. W celu oznaczenia lipidów należy wykonać badania diagnostyczne miesiąc po rozpoczęciu terapii. Zależnie od ryzyka sercowo-naczyniowego terminy kolejnych badań powinny być wyznaczane indywidualnie. 

U pacjentów przyjmujących leki z grupy kinaz janusowych zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania schorzeń nowotworowych, do których zaliczamy nowotwór płuc, niemelanocytowego raka skóry oraz chłoniaka. Ponadto, zwiększone ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej zaobserwowano również u pacjentów przyjmujących 200 mg abrocytynibu w porównaniu do osób stosujących 100 mg. W związku z tym stosowanie abrocytynibu u osób, które znajdują się w grupie ryzyka wystąpienia schorzeń nowotworowych jest możliwe jedynie  w przypadku gdy nie istnieją inne alternatywy terapeutyczne.

Wykorzystanie abrocytynibu podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku jest możliwe jedynie w razie braku innych alternatyw terapeutycznych. W związku z występowaniem w tej grupie większego ryzyka zgonu z dowolnych przyczyn, a także zwiększonego ryzyka rozwoju ciężkich infekcji, wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz schorzeń nowotworowych abrocytynibu nie należy nadużywać. 

W grupie pacjentów przyjmujących abrocytynib i przekraczających wiek 65 lat, zaobserwowano większe prawdopodobieństwo pojawienia się półpaśca, spadku liczby płytek krwi lub limfocytów. 

U pacjentów stosujących abrocytynib zgłaszano przypadki ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych. W dużym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz dodatkowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego wykazano, że inny inhibitor JAK – tofacytynib – wiązał się z większym ryzykiem zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca i udaru mózgu w porównaniu z inhibitorami TNF. W związku z tym u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, palących oraz u osób z chorobami sercowo-naczyniowymi lub ich czynnikami ryzyka, abrocytynib powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy brak jest odpowiednich alternatywnych metod leczenia.

Przed rozpoczęciem kuracji abrocytynibem zalecane jest przyjęcie wszystkich obowiązkowych szczepień oraz zalecanych profilaktycznych szczepień przeciwko półpaścowi. W trakcie samej kuracji stosowanie żywych lub atenuowanych szczepionek nie jest zalecane. 

U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. W badaniu klinicznym tofacytynibu, innego inhibitora JAK, u pacjentów ≥50. roku życia z reumatoidalnym zapaleniem stawów i dodatkowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego obserwowano zwiększoną, zależną od dawki częstość tych zdarzeń w porównaniu z inhibitorami TNF. W przypadku abrocytynibu ryzyko schorzeń naczyniowych było większe przy dawce 200 mg niż 100 mg. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworowego lek należy stosować wyłącznie, gdy brak jest alternatywnych metod leczenia, a u osób z innymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – z zachowaniem szczególnej ostrożności. W trakcie terapii konieczna jest regularna ocena ryzyka, a przy podejrzeniu rozwoju choroby leczenie należy natychmiast przerwać.

Substancja czynna nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów.

Substancja czynna jest przeciwwskazana w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas terapii abrocytynibem oraz miesiąc po zakończeniu kuracji. 
Badania na zwierzętach wykazały prawdopodobieństwo uszkodzenia zarodka i toksyczny wpływ na rozwoju płodu wśród badanych osobników. Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej w okresie ciąży. 

Abrocytynib może przenikać do pokarmu kobiety karmiącej. Stosowanie substancji czynnej w okresie laktacji jest przeciwwskazane, ponieważ nie można wykluczyć przenikania leku do pokarmu i wystąpienia negatywnego wpływu na dziecko. 

Badania przeprowadzone na zwierzętach sugerują spadek płodności u samic, którym podawano abrocytynib. Brak informacji o wpływie leku na płodność u człowieka. 

W wyniku przedawkowania obserwowano występowanie zarejestrowanych dla abrocytynibu działań niepożądanych. Nie odnotowano nasilenia występujących objawów. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki substancji czynnej zalecane jest staranne monitorowanie pacjenta i rozpoczęcie terapii wspomagającej w razie pogorszenia jego stanu. 

Abrocytynib jest inhibitorem kinaz janusowych (JAK), które należą do grupy enzymów wewnątrzkomórkowych. Odpowiadają one za przekazywanie sygnałów od cytokin (związków regulujących odpowiedź zapalną) oraz czynników wzrostu do wnętrza komórek. Pod wpływem sygnałów, kinazy JAK1 aktywują białka STAT, które wpływają na działanie komórki, m.in. poprzez regulację ekspresji genów i aktywację komórek prozapalnych. Abrocytynib blokuje ten proces – hamuje fosforylację i aktywację STAT, przez co zatrzymuje dalsze przekazywanie sygnału i zmniejsza stężenie markerów stanu zapalnego w komórce.
Substancja czynna działa selektywnie wobec kinazy JAK1, praktycznie nie wywierając wpływu na formy JAK2 i JAK3.

Substancja czynna jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu występuje zwykle po około godzinie od podania. 

Około 64% substancji czynnej występuje w osoczu w postaci sprzężonej z białkami. 

Abrocytynib podlega metabolizmowi wątrobowemu. Substancja czynna jest metabolizowana z udziałem podjednostek CYP2C19 CYP2C9. W wyniku biotransformacji powstają trzy główne metabolity:

• 3-hydroksypropyl -M1
• 2-hydroksypropyl - M2
• pirolidonowa pochodna pirymidyny - M4.

Metabolity M1 i M2 wykazują podobne działanie farmakologiczne jak abrocytynib, natomiast pochodna M2 jest nieaktywna farmakologicznie. 

Metabolity abrocytynibu są wydalane głównie z moczem, jedynie 1% dawki jest usuwane w postaci niezmienionej.