Danikopan, Danicopanum - Zastosowanie, działanie, opis

Danikopan znalazł zastosowanie jako element terapii nocnej napadowej hemoglobinurii. Lek w połączeniu z ekulizumabem lub rawulizumabem jest wykorzystywany w terapii dorosłych pacjentów cierpiących na wymienioną jednostkę chorobą, u których występuje również resztkowa niedokrwistość hemolityczna. 

Danikopan powinien być wykorzystywany przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów cierpiących na schorzenia hematologiczne. 

Dawka substancji czynnej jest zależna od schorzeń współistniejących oraz tolerancji pacjenta na leczenie. 

Zalecana dawka danikopanu wynosi od 450 mg do 600 mg substancji czynnej na dobę. W niektórych przypadkach konieczne może być przerwanie kuracji danikopanem. W tego rodzaju sytuacjach należy stopniowo odstawiać lek, zmniejszając jego dawkę zgodnie z zaleceniami producenta. 

Danikopan powinien być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem. 

Przeciwwskazaniem do stosowania substancji czynnej jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości po przyjęciu danikopanu. 
Ponadto, danikopan jest przeciwwskazany w przypadku pacjentów, którzy cierpią na infekcję wywoływaną przez meningokoki - Neisseria meningitidis oraz u osób, które nie posiadają aktualnych szczepień ochronnych przeciwko meningokokom. Jedyną możliwością podania danikopanu w tej grupie pacjentów jest zastosowanie u nich profilaktycznej antybiotykoterapii przez dwa tygodnie od momentu przyjęcia szczepienia. 

Stosowanie danikopanu w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane. Substancja czynna może być odpowiedzialna za wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W przypadku wyjątkowo wysokich wartości lub wystąpienia u pacjenta objawów niewydolności wątroby leczenie należy przerwać. 

Danikopan może spowodować wzrost podatności na niektóre drobnoustroje odpowiedzialne za występowanie ciężkich zakażeń. W przypadku podania substancji czynnej pacjentom z czynnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi należy zachować szczególną ostrożność. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest przyjęcie szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi. 

W przypadku rozpoczęcia terapii u pacjentów cierpiących na zaburzenia czynności nerek oraz u osób z niską masą ciała, konieczne jest poinformowanie ich o ryzyku związanym ze zwiększoną ekspozycją na działanie danikopanu, co bezpośrednio może przekładać się na zwiększenie ilości występujących działań niepożądanych. 

W trakcie terapii może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia. W takiej sytuacji konieczne jest stopniowe zmniejszanie dawki substancji czynnej. 

Pacjenci przyjmujący danikopan, który jako odwracalny inhibitor alternatywnego szlaku dopełniacza powoduje spadek odporności, mogą być bardziej podatni na infekcje wywoływane przez meningokoki. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest przyjęcie preparatów zabezpieczających przed tymi drobnoustrojami zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. 
W przypadku gdy rozpoczęcie leczenia odbywa się wcześniej niż po upływie dwóch tygodni od przyjęcia konieczne jest przeprowadzenie profilaktycznej antybiotykoterapii. 
Pacjentów przyjmujących danikopan należy starannie obserwować, a w razie wystąpienia objawów posocznicy lub zakażenia meningokokami konieczne jest natychmiastowe wdrożenie leczenia. 

Pokarm bogaty w tłuszcze nieznacznie przyspiesza moment wystąpienia maksymalnego stężenia leku w osoczu. 

Substancja czynna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów. 

Stosowanie danikopanu w okresie ciąży nie jest zalecane. Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej w grupie ciężarnych pacjentek. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu danikopanu na proces rozwoju płodu u badanych osobników, jednak wyników tych nie można w prosty sposób przełożyć na organizm człowieka. 

Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej podczas laktacji. Badania przeprowadzone na zwierzętach potwierdziły możliwość przenikania danikopanu do mleka badanych osobników. Stosowanie leku przez kobiety karmiące nie jest zalecane, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka pojawienia się działań niepożądanych u karmionego dziecka. W związku z tymi informacjami, karmienie piersią jest możliwe po upływie trzech dni od zakończenia terapii danikopanem. 

Brak danych dotyczących wpływ danikopanu na płodność człowieka. Testy na zwierzętach potwierdziły spadek zdolności rozrodczych samców i samic, którym podawano lek. 

W przypadku przyjęcia wielokrotnie większej dawki substancji czynnej istnieje ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz pogorszenie innych współczynników świadczących o funkcjonowaniu tego narządu. W razie przedawkowania leku konieczne może być wdrożenie leczenia wspomagającego.

Układ dopełniacza to część wrodzonej odporności, składająca się z wielu białek osoczowych i błonowych, których zadaniem jest m.in. niszczenie patogenów, oznaczanie komórek do fagocytozy i inicjowanie odpowiedzi zapalnej. W przypadku nocnej napadowej hemoglobinurii defekt powierzchniowych regulatorów dopełniacza powoduje, że erytrocyty stają się nadwrażliwe na aktywację dopełniacza. Stąd komórki te mogą być niszczone wewnątrznaczyniowo lub pozanaczyniowo, gdy fragmenty C3 pozostają na powierzchni komórki i są niszczone w śledzionie lub wątrobie.
Danikopan wiąże się odwracalnie z czynnikiem D, będącym kluczowym enzymem w alternatywnej drodze aktywacji dopełniacza. Poprzez zahamowanie czynnika D, danikopan uniemożliwia aktywację wielu efektorów, w tym fragmentów C3 dopełniacza, które łącząc się z powierzchnią erytrocytów odpowiadają za ich hemolizę. W efekcie ogranicza się odkładanie fragmentów C3 na powierzchni erytrocytów, co zmniejsza ryzyko ich wychwytu przez makrofagi w układzie fagocytarnym. Klinicznie włączenie danikopanu do terapii u pacjentów z nocną napadową hemoglobinurią i resztkową hemolizą pozanaczyniową prowadziło do istotnego wzrostu stężenia hemoglobiny, zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzje i redukcji zmęczenia

Danikopan dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 3 godzinach od przyjęcia leku. Pokarm bogaty w tłuszcze zwiększa maksymalne stężenie oraz skraca czas jego wystąpienia w osoczu. 

Danikopan występuje w osoczu w postaci połączonej z białkami w dość wysokim stopniu – na poziomie od 91.5% do 94.3%. 

Substancja czynna ulega wielu reakcjom enzymatycznym, wśród których wyróżniamy reakcje utleniania, redukcji oraz hydrolizy amidowej. 

Danikopan jest wydalany głównie z kałem (około 69%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 25%).