Sacituzumab govitecan, Sacituzumabum govitecanum - Zastosowanie, działanie, opis

Substancja czynna znalazła zastosowanie w monoterapii:

• dorosłych pacjentek z nieoperacyjnym lub przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi, które wcześniej zostały poddane przynajmniej dwóm liniom leczenia systemowego, gdzie jedna z tych terapii była rozpoczęta w zaawansowanym stadium choroby;
• dorosłych pacjentek z nieresekcyjnym lub przerzutowym nowotworem piersi, niewykazującym ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemny) oraz wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatni). 

Sacytuzumab gowitekan powinien być stosowany jedynie z udziałem wykwalifikowanego personelu posiadającego doświadczenie w terapii chorób nowotworowych. W miejscu podania powinien być zapewniony dostęp do sprzętu resuscytacyjnego. 

Terapia sacytuzumabem gowitekanu powinna trwać do momentu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności leku lub pojawienia się progresji choroby. Dawka substancji czynnej jest zależna od masy ciała pacjenta oraz ilości i zaawansowania występujących działań niepożądanych. 

Standardowa terapia sacytuzumabem gowitekanu zakłada stosowanie 10 mg substancji czynnej na kg masy ciała pacjenta. Lek jest podawany w 21 dniowych cyklach, raz w tygodniu.

Podczas podania leku zalecane jest stosowanie terapii wspomagającej, która zapobiega występowaniu nudności i działań niepożądanych podczas chemioterapii oraz infuzji.
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia neutropenii u pacjentów ze zwiększonym jej ryzykiem zalecane jest podanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów. 

W przypadku pojawienia się działań niepożądanych zalecane jest:

• tymczasowe przerwanie terapii;
• zmniejszenie dawki substancji czynnej;
• zakończenie leczenia sacytuzumabem gowitekanem.

Zmniejszenie dawki leku powinno przebiegać zgodnie z zaleceniami producenta. 

Brak danych o bezpieczeństwie terapii sacytuzumabem gowitekanu u pacjentów cierpiących na ciężkie lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby. Stosowanie leku w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. 

Lek należy podawać w postaci infuzji. Pierwszy wlew leku powinien trwać około 3 godzin, w przypadku dobrej tolerancji zalecane jest skrócenie czasu kolejnych infuzji do dwóch lub nawet jednej godziny. Po zakończeniu infuzji należy starannie obserwować pacjenta przez przynajmniej 30 minut. 

Przeciwwskazaniem do stosowania substancji czynnej jest wystąpienie nadwrażliwości na sacytuzumab gowitekan. 

U niektórych pacjentów zgłaszano przypadki występowania biegunki, która niesie ze sobą ryzyko odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych oraz uszkodzenia nerek. W przypadku wystąpienia biegunki zalecane jest zwiększenie podaży płynów oraz natychmiastowe przyjęcie leków przeciwbiegunkowych. Długotrwała biegunka trzeciego lub czwartego stopnia może doprowadzić do konieczności przerwania kuracji. U niektórych pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitecanu istnieje ryzyko nadmiernej odpowiedzi ze strony układu cholinergicznego, gdzie do biegunki dołącza również ślinotok oraz silne skurcze żołądka. W przypadku pojawienia się opisanych objawów istnieje możliwości podania tym pacjentom atropiny. 

Przed rozpoczęciem terapii sacytuzumabem gowitecanu zalecane jest badanie wykluczające ciążę w przypadku pacjentek w wieku rozrodczym. Kobiety rozpoczynające leczenie tą substancją czynną powinny być poinformowane o ryzyku teratogenności sacytuzumabu gowitecanu, a przez to o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcyjnych podczas kuracji. 

Lek ulega biotransformacji za pośrednictwem transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowej (UGT1A1). Badania na różnych populacjach pacjentów wykazały możliwość wystąpienia mutacji w obrębie genu odpowiadającego za aktywność UGT1A1. U pacjentów z potwierdzoną niską aktywnością UGT1A1 istnieje ryzyko nasilenia niektórych działań niepożądanych, w tym stanowiących zagrożenia dla życia. Do najbardziej niebezpiecznych efektów ubocznych sacytuzumabu gowitecanu zaliczamy przypadki:

• gorączki neutropenicznej;
• niedokrwistości;
• neutropenii. 

Pacjentów wykazujących niską aktywność UGT1A1 należy starannie monitorować przez cały okres terapii. 

Substancja czynna wykazuje silne działanie wymiotne. W związku z tym podczas terapii zalecane jest stosowanie odpowiedniej terapii wspomagającej hamującej wymioty. Wśród środków, które można zastosować w premedykacji wymiotów i nudności spowodowanych chemioterapią wyróżniamy:

• aprepitant, który należy do antagonistów receptora neurokininowego 1;
• deksametazon w połączeniu z antagonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 3 np. ondansetronem.

Leku nie należy stosować w przypadku wystąpienia niekontrolowanych nudności stopnia 3 oraz wymiotów stopnia 3 lub 4. Sacytuzumab gowitecanu należy podać w połączeniu z kuracją zapobiegającą wymiotom lub w momencie gdy nudności lub wymioty ustąpią do stopnia <1. 

Sacytuzumab gowitecanu może spowodować wystąpienie reakcji nadwrażliwości, w tym wstrząsu anafilaktycznego, który może zakończyć się zgonem. Pacjenci przed rozpoczęciem infuzji powinni zostać poddani odpowiedniej premedykacji uwzględniającej zastosowanie leków blokujących receptory H₁ lub H₂, leki przeciwgorączkowe oraz steroidy. Pacjentów poddanych leczeniu sacytuzumabem gowitecanu należy starannie obserwować, nawet 30 minut po zakończeniu wlewu. W przypadku pojawienia się nadwrażliwości zalecane jest zmniejszenie szybkości infuzji lub przerwanie wlewu. Pojawienie się ciężkich reakcji anafilaktycznych jest zwykle przyczyną zakończenia terapii. 

Podczas terapii sacytuzumabem gowitecanu istnieje ryzyko wystąpienia neutropenii. Spadek liczby neutrofilów występował częściej podczas dwóch pierwszych cyklów infuzji. Ciężka neutropenia była odpowiedzialna za przypadki infekcji, które kończyły się zgonem pacjenta. Przed rozpoczęciem terapii pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka, należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, które zmniejszy ryzyko wystąpienia neutropenii. Pacjenci w podeszłym wieku, osoby z niewydolnością narządową lub osoby cierpiące na schorzenia współistniejące, znajdujące się w złym ogólnym stanie zdrowia powinny rozpocząć terapię od przyjęcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów. Sacytuzumabu gowitecanu nie należy przyjmować, gdy liczba neutrofilii w osoczu wynosi mniej niż 1000/mm3 w 8 dniu kuracji. 

Substancja czynna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Sacytuzumab gowitekan może powodować zmęczenie oraz zawroty głowy, które upośledzają koncentrację oraz koordynację ruchową. 

Stosowanie sacytuzumabu gowitekanu w okresie ciąży nie jest zalecane, chyba że wymaga tego stan pacjentki. Lek może wykazywać działanie teratogenne i odpowiadać za śmierć zarodka. Odpowiada za to mechanizm działania substancji czynnej oraz jego wpływ na szybko dzielące się komórki. 
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji przez okres 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. W przypadku mężczyzn, których partnerki znajdują się w wieku rozrodczym konieczne jest stosowanie antykoncepcji przez okres 90 dni od zakończenia leczenia. 

Bezpieczeństwo sacytuzumabu gowitekanu w okresie laktacji nie zostało potwierdzone. W trakcie terapii należy przerwać karmienie piersią. Nie można wykluczyć ryzyka przenikania substancji czynnej do pokarmu kobiety karmiącej. Ponowne rozpoczęcie karmienia jest możliwe po upływie 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki leku. 

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na płodność badanych samic. Brak badań ukazujących wpływ leku na płodność u człowieka. 

W trakcie terapii sacytuzumabem gowitekanu istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o różnej częstotliwości występowania. Do efektów ubocznych leku należą: 

Bardzo często: zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość, nadwrażliwość, zmniejszone łaknienie, hipokaliemia, hiponatremia, bezsenność, duszność, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, łysienie, wysypka, świąd, ból pleców, ból stawów oraz zmęczenie.

Często: sepsa, zapalenie płuc, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, zapalenie zatok, opryszczka jamy ustnej, odwodnienie, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipernatremia, lęk, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku, niedociśnienie tętnicze, krwawienie z nosa, kaszel produktywny, wyciek z nosa, przekrwienie nosa, zespół kaszlu z górnych dróg oddechowych, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, zapalenie okrężnicy, zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, dyspepsja, choroba refluksowa przełyku, wzdęcia, wysypka plamisto-grudkowa, hiperpigmentacja skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, suchość skóry, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, skurcze mięśni, krwiomocz, białkomocz, dyzuria, ból, dreszcze, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, wydłużenie APTT, zwiększona aktywność LDH oraz reakcja związana z infuzją.

Niezbyt często: zapalenie jelit.

W przypadku przyjęcia zbyt dużej ilości substancji czynnej zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii. Pacjentów, którzy przedawkowali sacytuzumab gowitekan należy starannie obserwować i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające. 

Mechanizm działania substancji czynnej polega na wywołaniu programowanej śmierci komórki nowotworowej. W całym procesie ważne są cząsteczki SN-38, które początkowo są połączone z przeciwciałem. Po uwolnieniu cząsteczek SN-38 szybko łączą się one z cząsteczką enzymu – topoziomerazy 1. W wyniku tego topoizomeraza nie pełni swoich funkcji, do której zaliczamy naprawę pojedynczych nici DNA. Zablokowanie funkcji topoizomerazy prowadzi do nagromadzenia drobnych uszkodzeń, które ostatecznie przyczyniają się do apoptozy komórki nowotworowej. 

Lek jest podawany w formie dożylnej. 

Brak informacji dotyczących metabolizmu całej cząsteczki sacytuzumabu gowitekanu, jednak przypuszcza się, że cząsteczki SN-38, które stanowią część leku ulegają biotransformacji z wykorzystaniem UGT1A1.

Sacytuzumabu gowitekanu charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym 23.4 godziny. W osoczu występują również wolne cząsteczki SN-38, których okres półtrwania jest nieco krótszy bo wynosi 17.6 godziny .