Toripalimab, Toripalimabum - Zastosowanie, działanie, opis

Toripalimab znalazł zastosowanie w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem nosogardła oraz u osób nieoperacyjnym zaawansowanym nabłonkowym nowotworem przełyku. 
Substancja czynna jest stosowana w połączeniu z cisplatyną, paklitakselem lub gemcytabiną. 

Toripalimab powinien być stosowany pod nadzorem specjalisty posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Czas trwania leczenia nie powinien przekroczyć dwóch lat, a w przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności związanej z podaniem toripalimabu terapię należy przerwać.

Zalecana dawka substancji czynnej wynosi 240 mg toripalimabu podawanego co 21 dni. W przypadku pacjentów, którzy nie doświadczyli żadnych działań niepożądanych w trakcie podania początkowy czas trwania infuzji można skrócić z 60 do 30 minut.

W niektórzy przypadkach konieczne może być wstrzymanie lub przerwanie podawania substancji czynnej. Zależnie od stopnia występujących działań niepożądanych oraz reakcji na zastosowane leczenie wspomagające możliwe jest wznowienie infuzji po krótkiej przerwie. 

Przeciwwskazaniem do stosowania substancji czynnej jest wystąpienie nadwrażliwości na toripalimab. 

U osób leczonych przeciwciałami blokującymi białko PD-1 lub jego ligand PD-L1 mogą wystąpić działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Mogą być one poważne, a czasem nawet zagrażać życiu. Najczęściej pojawiają się w trakcie terapii, ale możliwe są także po jej zakończeniu. Mogą dotyczyć dowolnego narządu lub tkanki i obejmować kilka układów organizmu jednocześnie.
Szybkie rozpoznanie i leczenie takich reakcji jest kluczowe. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów i regularnie wykonywać badania, m.in. enzymów wątrobowych, kreatyniny oraz funkcji tarczycy. W razie podejrzenia powikłań immunologicznych trzeba przeprowadzić odpowiednią diagnostykę, aby wykluczyć inne przyczyny, np. infekcje, oraz szybko wdrożyć leczenie, w razie potrzeby z pomocą specjalistów.

Toripalimab może powodować immunologiczne zapalenie nerek. Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem zmian w funkcji nerek, w tym poprzez ocenę poziomu kreatyniny, wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz badanie ogólne moczu w celu wykrycia białkomoczu lub krwinkomoczu. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki różnicowej, aby wykluczyć inne możliwe przyczyny, takie jak odwodnienie, zakażenia, stosowanie leków nefrotoksycznych lub choroby współistniejące. W razie potwierdzenia immunologicznego zapalenia nerek konieczne jest rozpoczęcie sterydoterapii oraz wstrzymanie infuzji toripalimabu. 

Toripalimab może wywoływać reakcje związane z infuzją, które w niektórych przypadkach są ciężkie i zagrażają życiu. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów tych reakcji, a w razie potrzeby zmodyfikować leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie wspomagające. U osób, u których wystąpiły takie reakcje, można rozważyć zastosowanie premedykacji lekami przeciwgorączkowymi i przeciwhistaminowymi w celu ograniczenia ryzyka ich ponownego pojawienia się.

Toripalimab, poprzez swój mechanizm działania, może wywoływać także inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym potencjalnie ciężkie powikłania. Należą do nich m.in. zapalenie mózgu, neuropatie demielinizacyjne (w tym zespół Guillaina-Barrégo), zespół miasteniczny, sarkoidoza, zapalenie naczyń oraz rabdomioliza.
Do rzadkich (obserwowanych u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych) działań niepożądanych zalicza się:

• zapalenie trzustki,

• zapalenie tęczówki i błony naczyniowej oka,

• immunologiczne zapalenie stawów,

• immunologiczne zapalenie pęcherza moczowego.

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów tych zaburzeń, a w razie ich wystąpienia odpowiednio zmodyfikować leczenie toripalimabem i zastosować kortykosteroidy.

Toripalimab może powodować pierwotną lub wtórną niedoczynność kory nadnerczy. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów tej choroby. W przypadku niedoczynności w znacznym stopniu należy zatrzymać podawanie leku do czasu poprawy stanu pacjenta po zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej.

W zależności od rodzaju i nasilenia objawów leczenie toripalimabem należy wstrzymać lub zakończyć. Zwykle stosuje się wtedy kortykosteroidy w dawce przewidzianej przez producenta leku. Przy podejrzeniu zapalenia mięśnia sercowego zaleca się wyższe dawki sterydów, które należy podawać przez kilka dni. Po poprawie dawki kortykosteroidów trzeba stopniowo zmniejszać. Jeśli sterydy nie działają, rozważa się inne leki immunosupresyjne, a w przypadku zaburzeń hormonalnych – terapię zastępczą. Terapia toripalimabem może być wznowiona w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki, jeśli objawy toksyczności ustąpią i dawka sterydów zostanie odpowiednio zmniejszona. Leczenie należy całkowicie zakończyć w razie nawrotu ciężkich lub bardzo ciężkich reakcji immunologicznych, z wyjątkiem wyrównanych endokrynopatii leczonych hormonalnie.

Toripalimab może powodować immunologiczne zapalenie jelita grubego, często objawiające się biegunką. Pacjentów należy obserwować pod kątem oznak i objawów choroby, a w razie potrzeby zmodyfikować terapię oraz zastosować leki przeciwbiegunkowe i kortykosteroidy. Jeśli zapalenie nie ustępuje po leczeniu sterydami, trzeba ponownie przeprowadzić diagnostykę w kierunku infekcji, aby wykluczyć inne przyczyny. U pacjentów leczonych innymi przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1 oporne zapalenie bywało związane z zakażeniem lub reaktywacją wirusa cytomegalii.

Toripalimab może powodować immunologiczne zapalenie wątroby. Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem zmian w funkcji wątroby, zgodnie z oceną kliniczną. W razie potrzeby należy zmodyfikować leczenie i rozpocząć podawanie sterydów.

Toripalimab może wywoływać immunologiczną wysypkę lub zapalenie skóry. Podczas terapii występowały ciężkie reakcje, takie jak złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, polekowa wysypka z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi czy toksyczna nekroliza naskórka. Pacjentów należy monitorować pod kątem zmian skórnych, a w razie potrzeby przerwać lub zmodyfikować leczenie oraz włączyć kortykosteroidy.

U osób poddawanych allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych zarówno przed leczeniem przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1, jak i po nim, opisywano zgony oraz ciężkie powikłania, w tym nadostrą, ostrą i przewlekłą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, chorobę zarostową żył wątrobowych po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności oraz zespół gorączkowy wymagający stosowania steroidów, bez uchwytnej przyczyny infekcyjnej. Takie powikłania mogą wystąpić mimo zastosowania leczenia interwencyjnego w okresie pomiędzy blokadą PD-1/PD-L1 a wykonaniem HSCT. Pacjentów należy starannie monitorować pod kątem objawów wskazujących na powikłania przeszczepowe i w razie ich wystąpienia natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie. Przed zastosowaniem terapii toripalimabem w kontekście planowanego lub przeprowadzonego przeszczepu komórek macierzystych zawsze należy rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.

Toripalimab może powodować immunologiczne zapalenie przysadki mózgowej. Choroba ta może objawiać się nagłymi dolegliwościami wynikającymi z ucisku guza, takimi jak ból głowy, nadwrażliwość na światło czy zaburzenia widzenia, i może prowadzić do niedoczynności przysadki. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów i oznak stan zapalenia. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych o większym stopniu nasilenia należy przerwać podawanie toripalimabu do czasu ustabilizowania stanu pacjenta oraz wprowadzić fizjologiczną terapię zastępczą hormonami.

Toripalimab może powodować zapalenie płuc o podłożu immunologicznym. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów i oznak tej choroby. W razie podejrzenia konieczne jest potwierdzenie diagnozy badaniem obrazowym oraz wykluczenie innych możliwych przyczyn. W zależności od stanu pacjenta należy dostosować leczenie toripalimabem i w razie potrzeby włączyć do terapii kortykosteroidy.

Toripalimab może powodować immunologiczne zaburzenia pracy tarczycy, takie jak niedoczynność, nadczynność lub zapalenie. Przed rozpoczęciem terapii i w jej trakcie należy regularnie oceniać czynność tarczycy oraz obserwować pacjentów pod kątem objawów choroby. Niedoczynność można leczyć hormonalną terapią zastępczą bez przerywania leczenia i bez stosowania kortykosteroidów. Zapalenie tarczycy może występować z zaburzeniami hormonalnymi lub bez nich, a jego leczenie polega na postępowaniu objawowym, w razie potrzeby z zastosowaniem kortykosteroidów lub supresji TSH. W przypadku zapalenia lub nadczynności w stopniu ciężkim należy wstrzymać podawanie toripalimabu do momentu ustąpienia objawów i stabilizacji stanu pacjenta. Po epizodach nadczynności lub zapalenia należy kontrolować funkcję tarczycy i poziom hormonów, aby zapewnić odpowiednie leczenie zastępcze.

Toripalimab może powodować immunologiczną cukrzycę typu 1. Pacjentów należy obserwować pod kątem podwyższonego stężenia glukozy we krwi oraz innych objawów cukrzycy. W przypadku ciężkiej hiperglikemii należy rozpocząć insulinoterapię i wstrzymać leczenie toripalimabem. Terapia może zostać wznowiona po wyrównaniu poziomu glukozy.

Toripalimab może powodować immunologiczne zapalenie mięśni. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów choroby. W razie podejrzenia trzeba oznaczać poziom aldolazy i kinazy kreatynowej oraz przeprowadzić diagnostykę zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Leczenie toripalimabem należy odpowiednio zmodyfikować i rozpocząć terapię sterydami. 

Toripalimab może powodować immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów choroby. W razie podejrzenia konieczne jest natychmiastowe włączenie dużych dawek steroidów, konsultacja kardiologiczna i diagnostyka według aktualnych wytycznych. W zależności od stanu pacjenta leczenie toripalimabem należy przerwać lub zmodyfikować oraz kontynuować terapię kortykosteroidami. Jeśli w ciągu 48 godzin nie nastąpi poprawa, należy rozważyć podanie dodatkowych leków immunosupresyjnych.

Substancja czynna może spowodować wystąpienie zawrotów głowy oraz zmęczenia. Te efekty mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów oraz proces obsługi maszyn. 

Stosowanie kortykosteroidów lub innych immunosupresantów przed rozpoczęciem terapii toripalimabem nie jest zalecane. Wymienione leki mogą ograniczać skuteczność substancji czynnej i zmniejszać szanse na powodzenie terapii. 

Kortykosteroidy mogą być stosowane jako preparaty wspomagające terapię podczas wystąpienia działań niepożądanych po podaniu toripalimabu lub podczas premedykacji po zastosowanej wcześniej chemioterapii jako środki przeciwwymiotne. 

Kobiety w ciąży lub starające się o dziecko nie powinny przyjmować toripalimabu. Substancja czynna może przenikać przez barierę łożyska podobnie jak ludzkie immunoglobuliny. Badania na zwierzętach wykazały, że inhibicja szlaku PD-1/PD-L1 może spowodować odrzucenie rozwijającego się płodu. 

W przypadku kobiet w okresie rozrodczym zalecane jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych w trakcie terapii toripalimabem oraz cztery miesiące po zakończeniu leczenia. 

Toripalimab może przenikać do pokarmu kobiety karmiącej. Brak badań dotyczących bezpieczeństwa terapii podczas laktacji. W przypadku rozpoczęcia terapii przez kobietę karmiącą zalecane jest podjęcie decyzji o zaprzestaniu karmienia piersią lub o wstrzymaniu infuzji toripalimabu. Decyzja powinna być podjęta po starannym rozważeniu stosunku korzyści odniesionych z leczenia przez matkę oraz korzyści wynikających z kontynuacji karmienia piersią u dziecka. 

Brak informacji dotyczących wpływu substancji czynnej na płodność u ludzi. 

Po infuzji toripalimabu istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych o różnej częstotliwości występowania. W trakcie terapii zgłaszano występowanie:

• bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, niedokrwistości, zmęczenia, bólu, gorączki, leukocytozy, neutropenii, małopłytkowości, niedoczynności tarczycy, neuropatii, arytmii, kaszlu, zaburzeń metabolicznych (np. zmniejszonego apetytu, hiponatremii, hipoglikemii, hipokaliemii, hiperurykemii), nudności, wymiotów, biegunki, zaparć, bólu brzucha, zapalenia jelita grubego i cienkiego, hiperbilirubinemii, wysypki, świądu, bólu mięśniowo-szkieletowego, nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby i tarczycy, zmiany poziomu lipidów, nieprawidłowego wyniku badania moczu;
• częstego: zapalenia płuc, zakażeń dróg moczowych, zakażeń ucha, jamy ustnej, zębów, wirusa opryszczki, bólu w obrębie guza, limfopenii, nadczynności tarczycy, hipersomnii, bólu i zawrotów głowy, neurotoksyczności, zaburzeń smaku, zaburzeń elektrolitowych (hipokalcemii, hipofosfatemii, hiperkaliemii, hiperkalcemii), odwodnienia, niewyraźnego widzenia, zaburzeń ucha i słuchu, nadciśnienia i niedociśnienia tętniczego (w tym ortostatycznego), zatorowości i zakrzepicy, duszności, krwawień z nosa, czkawki, dysfonii, objawów grypopodobnych, obrzęku twarzy, dreszczy, zaburzeń wzroku, zapalenia przełyku, wzdęć, zgagi, zapalenia żołądka i jelit, bólu żołądka i przełyku, biegunek tłuszczowych, zapalenia wątroby, łysienia, zmian pigmentacyjnych skóry i włosów, suchości, nadpotliwości, zapalenia skóry, osłabienia mięśni, zapalenia stawów, uszkodzenia nerek, częstomoczu, bólu krzyża, bólu piersi, obrzęku narządów płciowych i twarzy, nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (np. kreatyniny, fosfokinazy, dehydrogenazy mleczanowej, amylazy, fosfatazy alkalicznej, mocznika, białek, limfocytów, elektrolitów), dodatniego wyniku testów serologicznych, gorączki, pragnienia;
• niezbyt częstego: zapalenia spojówek, dziąseł, skóry, zapalenia szpiku, bakteriemii, grzybicy, gruźlicy płuc, koagulopatii, niewydolności szpiku kostnego, mielosupresji, choroby posurowiczej, niedoczynności nadnerczy, zaburzeń przysadki mózgowej, zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej, hipernatremii, cukrzycy, niedożywienia, depresji, niepokoju, encefalopatii, padaczki, drżenia, dyzartrii, głuchoty, zaburzeń pamięci i mowy, zapalenia oka i ruchomości gałek, tarczy zastoinowej, wysięku osierdziowego, niewydolności serca, zapalenia mięśnia sercowego, dyskomfortu w klatce piersiowej, zapalenia żył, objawów ze strony przewodu pokarmowego (np. pełności, dysfagii, nadkwasoty, refluksu, nadwrażliwości jamy ustnej), wrzodów, zapalenia pęcherzyka żółciowego, bólu wątroby, stłuszczenia wątroby, nocnych potów, rumienia, przebarwień, wyprysku, nadmiernego owłosienia, zapalenia tkanki podskórnej, bólów kostnych i mięśniowych, zapalenia kaletki, osteoporozy, zapalenia kręgosłupa i kręgów, nykturii, obecności białkomoczu, bólu twarzy, nietolerancji temperatury, dodatnich wyników badań immunologicznych (np. ANA, pANCA, IgE), zmniejszenia testosteronu, FSH, LH, zmniejszonego wydzielania moczu, reakcji na infuzję, stłuczenia mięśni, złamań żeber;
• rzadko: zapalenia uchyłków, zapalenia sromu i pochwy, skąpego miesiączkowania, nieregularnych miesiączek, zaburzeń miesiączkowania, krwotocznych miesiączek, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, ropnia mięśni, urosepsy, zespołu mielodysplastycznego, eozynopenii, pancytopenii, niedoczynności przysadki mózgowej, hipolipidemii, tików, zaburzeń psychicznych, krwotoku śródczaszkowego, paraplegii, zwiotczenia skóry powiek, jaskrowego przełomu, nadwzroczności, krwotoku siatkówkowego, wad zastawkowych serca (np. aortalnej), tętniaka aorty, uderzeń gorąca, płynu w jamie opłucnej, zapalenia opłucnej, pogrubienia strun głosowych, kamieni kałowych i żółciowych, wodobrzusza, niedrożności przewodu pokarmowego, ropnego zapalenia pęcherzyka żółciowego, zmian martwiczych skóry, rumienia wielopostaciowego, tocznia skórnego, guza w obrębie kości, martwicy kości, powiększenia miedniczek, obrzęków kończyn, reakcji w miejscu podania, hiperplazji, bólu związanego z wyrobem medycznym, wypływu wydzieliny.

Brak informacji dotyczących działań niepożądanych charakterystycznych dla przyjęcia zbyt dużej dawki toripalimabu. W przypadku przedawkowania konieczne może być rozpoczęcie leczenia objawowego. 

Toripalimab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, który wchodzi w połączenie z receptorem PD-1. Połączenie z receptorem powoduje zablokowanie miejsca aktywnego zajmowanego w procesie nowotworowym przez ligandy PD-L1 i PD-L2. Pozwala to na odblokowanie odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko komórkom nowotworu, ponieważ ligandy PD-L1 oraz PD-L2 występujące na powierzchni komórek nowotworowych skutecznie wyciszają układ odpornościowy chorego, przez co rozwój nowotworu nie napotyka na bariery immunologiczne gospodarza. Toripalimab powoduje zwiększenia aktywności limfocytów T oraz mediatorów stanu zapalnego - cytokin, co prowadzi do nasilenia działania cytotoksycznego i ograniczenia rozwoju nowotworu. 

Biodostępność toripalimabu jest całkowita w związku z dożylnym podanie substancji czynnej. 

Substancja czynna ulega przemianom katabolicznym na mniejsze peptydy oraz aminokwasy. 

Produkty metabolizmu toripalimabu wracają do puli składników odżywczych jako aminokwasy lub są w niewielkiej części wydalane z organizmu z moczem.