Figlotynib, Filgotinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Figlotynib znalazł zastosowanie w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów o ciężkim lub umiarkowanym przebiegu. Dodatkowym warunkiem zastosowania figlotynibu jest brak skuteczności wcześniej podanych substancji czynnych należących do grupy leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby. Figlotynib może być stosowany w monoterapii oraz w połączeniu z metotreksatem. 

Figlotynib jest stosowany doustnie. Lek powinien być wprowadzany do terapii przez lekarza posiadającego doświadczenie w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. 

Zalecana dawka substancji czynnej wynosi 200 mg figlotynibu na dobę. Lek należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając preparat odpowiednią ilością wody. 

Dawka figlotynibu może wymagać modyfikacji w przypadku ciężkich zaburzeń nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się stosowania substancji czynnej u pacjentów w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby. 

Przed rozpoczęciem terapii zalecane jest wykonanie morfologii w celu oznaczenia liczby neutrofili, stężenia hemoglobiny oraz poziomu limfocytów. W przypadku niskich wartości opisanych parametrów należy rozważyć rozpoczęcie terapii po doprowadzeniu parametrów osocza do wartości zgodnych z normami. 

Przeciwwskazaniem do stosowania substancji czynnej jest wystąpienie nadwrażliwości na figlotynib. Ponadto, leczenia nie należy rozpoczynać w przypadku pacjentek ciężarnych oraz osób z aktywną gruźlicą, a także podczas ciężkich zakażeń. 

Przed rozpoczęciem terapii figlotynibem zalecane jest zbadanie pacjenta pod kątem występowania aktywnej formy gruźlicy. W przypadku potwierdzenia utajonej formy tej jednostki chorobowej zalecane jest podanie standardowej terapii przeciwdrobnoustrojowej. Pacjentom cierpiącym na gruźlicę nie zaleca się stosowania figlotynibu.

Figlotynib może upośledzać proces spermatogenezy u zwierząt płci męskiej. U badanych osobników potwierdzono zmniejszenie płodności oraz zmiany w obrębie narządów płciowych. Brak informacji o wpływie leku na płodność u mężczyzn, ale ze względu na ryzyko nieodwracalnej niepłodności należy przekazać pacjentowi informacje dotyczące możliwości spłodzenia potomstwa w przyszłości. 

W trakcie terapii figlotynibem nie zaleca się przyjmowania żywych szczepionek ze względu na immunosupresyjne działanie preparatu. Wszystkie szczepienia wynikające z kalendarza szczepień należy podać przed rozpoczęciem leczenia. 

Pacjenci cierpiący na reumatoidalne zapalenie stawów są narażeni na występowanie schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Podczas terapii zalecane jest rutynowe badanie ciśnienia tętniczego pacjenta oraz stężenia lipidów. 

Jednoczesne stosowanie figlotynibu oraz silnych leków immunosupresyjnych nie jest zalecane ze względu na ryzyko zsumowania efektów immunosupresyjnych oraz zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. 

Podczas stosowania figlotynibu istnieje ryzyko spadku stężenia liczby neutrofili oraz stężenia hemoglobiny poniżej wartości określanej przez normy. W przypadku otrzymania nieprawidłowych wyników zalecane jest przerwanie leczenia do momentu ustabilizowania parametrów osocza. 

W trakcie leczenia figlotynibem zgłaszano przypadki występowania ciężkich zakażeń i infekcji, wśród których najczęściej odnotowano przypadki zapalenia płuc. Jeśli podczas terapii stwierdzona zostanie infekcja zalecane jest rozpoczęcie odpowiedniej kuracji przeciwdrobnoustrojowej. W przypadku jej nieskuteczności należy wstrzymać podawanie figlotynibu, do momentu opanowania zakażenia. Przed rozpoczęciem terapii figlotynibem zalecane jest rozważenie stosunku ryzyka pojawienia się ciężkich infekcji do potencjalnych korzyści odniesionych z leczenia. Jest to szczególnie istotne w przypadku pacjentów, którzy cierpią na schorzenia predysponujące ich do występowania nawracających zakażeń, oraz w u pacjentów narażonych na gruźlicę lub cierpiących na ciężkie oportunistyczne infekcje. 
Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas terapii wykorzystującej figlotynib w grupie starszych pacjentów (powyżej 75 lat) ponieważ odnotowano u nich zwiększone ryzyko występowania ciężkich zakażeń. 

Pacjenci w podeszłym wieku, unieruchomieni, poddawani zabiegom chirurgicznym oraz cierpiący na otyłość znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka występowania choroby zakrzepowo zatorowej oraz zatorowości płucnej. W przypadku stosowania figlotynibu w tej grupie pacjentów zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności i przerwanie podawania leku w razie pojawienia się objawów choroby zakrzepowo-zatorowej. 

Figlotynib może powodować zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego w osoczu, lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Brak informacji zwiększonym ryzyku sercowo naczyniowym jakie niesie ze sobą wzrost LDL w osoczu podczas terapii figlotynibem. W przypadku rozpoczęcia terapii niskimi dawkami statyn stężenie LDL wracało do wartości określonej w normach. 

Stosowanie figlotynibu u pacjentów cierpiących na nowotwory złośliwe jest możliwe po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści z leczenia do ryzyka jakie niesie ze sobą występowanie nowotworów złośliwych. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów są narażeni na częstsze występowanie chorób nowotworowych. Brak informacji dotyczących częstotliwości występowania nowotworów złośliwych podczas terapii figlotynibem. W przypadku stwierdzenia choroby nowotworowej u pacjenta przyjmującego lek, lekarz prowadzący podejmuje decyzje o przerwaniu lub kontynuacji terapii. 

W trakcie terapii figlotynibem zgłaszano przypadki reaktywacji niektórych schorzeń wirusowych. U pacjentów przyjmujących lek odnotowano przypadki reaktywacji wirusa odpowiedzialnego za występowanie półpaśca. W przypadku pojawienia się u pacjenta półpaśca zalecane jest przerwanie leczenia figlotynibem. W trakcie terapii wykorzystującej figlotynib konieczne jest wykonywanie badań przesiewowych w kierunku obecności wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto w osoczu przeciwciała anty-HCV i materiał genetyczny wirusa WZW-C byli wykluczeni za badań klinicznych. 

U niektórych pacjentów przyjmujących figlotynib istnieje ryzyko pojawienia się zawrotów głowy, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. 

Brak informacji dotyczących wpływu substancji czynnych na indukcję lub inhibicję podjednostki CYP1A2 cytochromu p450. Nie można wykluczyć wpływu figlotynibu na stężenie substancji o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanych przez CYP1A2.

Stosowanie figlotynibu w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Brak informacji dotyczących wpływu substancji czynnej rozwój płodu u ludzi, jednak badania na zwierzętach potwierdziły szkodliwy wpływ leku na rozwój płodu. 

Stosowanie figlotynibu podczas karmienia piersią nie jest zalecane. Przenikanie substancji czynnej do pokarmu kobiety karmiącej nie zostało całkowicie wykluczone, co może mieć wpływ na wystąpienie działań niepożądanych u karmionego dziecka. 

Figlotynib zmniejszał płodność męskich osobników badanych zwierząt poprzez ograniczenie spermatogenezy oraz toksyczny wpływ na męskie narządy płciowe. Brak badań wykluczających toksyczny wpływ na płodność u ludzi. 

Brak informacji dotyczących specyficznych objawów niepożądanych występujących podczas przedawkowania substancji czynnej. Po przyjęciu większych dawek figlotynibu nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych, a częstotliwość ich występowania nie odbiegała od częstotliwości charakterystycznej dla standardowego stosowania. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku zalecane jest monitorowanie funkcji życiowych pacjenta i ewentualne wdrożenia leczenia wspomagającego w razie potrzeby. 

Filgotynib to odwracalny i konkurencyjny wobec ATP inhibitor kinaz JAK (janusowych), które są enzymami wewnątrz komórek. Odpowiadają one za przekazywanie sygnałów od cytokin prozapalnych oraz czynników wzrostu do wnętrza komórek.
Pod wpływem sygnałów, kinazy JAK aktywują białka STAT, które wpływają na działanie komórki, m.in. poprzez regulację ekspresji genów. Filgotynib blokuje ten proces – hamuje fosforylację i aktywację STAT, przez co zatrzymuje dalsze przekazywanie sygnału.
Wyróżniamy główne typy kinaz janusowych - JAK1, JAK2 oraz JAK3. W badaniach wykazano, że filgotynib działa głównie na JAK1 – jego skuteczność wobec JAK1 była ponad 5 razy większa niż wobec JAK2, JAK3 czy TYK2. W komórkach ludzkich hamował on m.in. działanie cytokin zależnych od JAK1, takich jak interleukina-2, interleukina-4, interleukina-6, interleukina-15 czy interferony typu I. W związku z selektywnym blokowaniem JAK1, figlotynib charakteryzuje się większym bezpieczeństwem oraz skutecznością w porównaniu do innych substancji z tej grupy. 

Terapia figlotynibem skutkowała zmniejszeniem liczby opuchniętych stawów oraz spadkiem intensywności wrażeń bólowych w ciągu dnia u pacjentów z ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów. 

Figlotynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w osoczu obserwowano już po upływie 2-3 godzin od podania. W przypadku głównego metabolitu GS-829845, maksymalne stężenie w osoczu było osiągane po upływie około 5 godzin o przyjęcia dawki. 

Substancja czynna występuje w osoczu w połączenia z białkami raczej w niskim stopniu, bo na poziomie 55–59%.

Figlotynib jest metabolizowany głównie przez karboksylesterazę 2, a jedynie około 10% dawki jest odnajdywane w moczu w postaci substancji w stanie niezmienionym. Substancja czynna jest metabolizowana do jednego głównego związku - GS-829845, który charakteryzuje się dziesięciokrotnie mniejszą aktywnością w porównaniu do figlotynibu. 

Substancja czynna jest wydalana głównie z moczem, bo około 87% podanej dawki zostało zaobserwowane właśnie w moczu. Pozostała część była wydalana z żółcią w kale.