Selperkatynib, Selpercatinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Selperkatynib znalazł zastosowanie w leczeniu zaawansowanego nowotworu rdzeniastego tarczycy u pacjentów w wieku powyżej 12 roku życia i z potwierdzoną mutacją w genie RET, u których kuracja wykorzystująca kabozatynib lub wandetanib nie była wystarczająca. Ponadto, lek jest również stosowany w przypadku osób z dodatnią mutacją genu RET cierpiących na zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc, u których leczenie związkami platyny nie przyniosło pożądanego efektu.

Terapia selperkatynibem powinna być rozpoczynana przez specjalistów posiadających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych, a samo podanie leku jest możliwe dopiero po potwierdzeniu u pacjenta mutacji w genie RET lub obecności fuzji genu RET za pomocą zwalidowanego testu.

Zalecana dawka selperkatynibu wynosi od 240 do 320 mg substancji czynnej na dobę. Dawka dobowa jest zależna przede wszystkim od masy ciała pacjenta, schorzeń współistniejących oraz przyjmowanych jednocześnie preparatów. Lek należy przyjmować doustnie, popijając go odpowiednią ilością wody. Selperkatynib można przyjmować z pokarmem, a jest to wręcz zalecane gdy terapia uwzględnia jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej.

Dawka substancji czynnej może ulegać modyfikacjom podczas terapii. W przypadku ciężkich do zaakceptowania działań niepożądanych ilość przyjmowanego  selperkatynibu można zredukować nawet do 80 mg na dobę u pacjentów z masą ciała nieprzekraczająca 50 kg.

W przypadku pominięcia lub zwymiotowania dawki leku zalecane jest przyjęcie kolejnej dawki dopiero w wyznaczonym czasie. Nie należy przyjmować dodatkowych dawek lub zmieniać schematu dawkowania.

Stosowanie selperkatynibu jest przeciwwskazane w przypadku pojawienia się objawów nadwrażliwości na tę substancję czynną.

W trakcie leczenia istnieje ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego, które może wymagać zgodnej z procedurami medycznymi terapii. Zależnie od stopnia nasilenia nadciśnienia, koniczna może być modyfikacja kuracji  selperkatynibem, a nawet zaprzestanie podawania leku.

W związku ze spadkiem skuteczności leczenia selperkatynibem niezalecane jest przyjmowanie leku z silnymi inhibitorami podjednostki CYP3A4 cytochromu p450.  

Podczas terapii  selperkatynibem zgłaszano przypadki wzrostu aktywności enzymów wątrobowych: aminotransferazy
alaninowej oraz aminotransferazy asparaginianowej w osoczu. Przed rozpoczęciem terapii zalecana jest kontrola aktywności enzymów wątrobowych. Stężenie AlAT i AspAT należy również monitorować regularnie przez następne 3 miesiące kuracji w odstępach dwutygodniowych. Zmiany w aktywności enzymów wątrobowych mogą być przyczyną modyfikacji dawki selperkatynibu.

U niektórych pacjentów przyjmujących selperkatynib odnotowano przypadki nadwrażliwości, przy czym występowały one częściej u pacjentów w niedrobnokomórkowym rakiem płuc, u których wcześniej przeprowadzono terapię przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1. Jeśli u pacjenta wystąpi gorączka, spadek liczby płytek, bóle mięśniowe lub stawowe oraz wysypka to podawanie substancji czynnej należy przerwać i zalecane jest rozpoczęcie sterydoterapii. W niektórych sytuacjach może wystąpić konieczność zmniejszania dawki selperkatynibu. Leczenie sterydami należy kontynuować do momentu osiągnięcia u pacjenta dawki docelowej, a następnie stopniową należy ją zmniejszać.

W przypadku terapii kobiet i mężczyzn planujących posiadanie potomstwa, należy poinformować pacjentów o ryzyku niepłodności wywoływanej przez  selperkatynib. Przed rozpoczęciem terapii zalecane jest skonsultowanie pacjentów ze specjalistą, który udzieli porad dotyczących zachowania płodności,

Mężczyźni oraz kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące tę substancję czynną powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne przez cały okres kuracji oraz tydzień po jej zakończeniu.

U niektórych pacjentów przyjmujących  selperkatynib zgaszano epizody wydłużenia odstępu QT. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku osób, które cierpią na wrodzony lub nabyty zespól wydłużonego odstępu QT. Przed rozpoczęciem kuracji selperkatynibem długość odstępu QTcF powinna wynosić ≤470 ms. Prawidłowe powinno być również stężenie elektrolitów w osoczu. Po tygodniu leczenia konieczne jest wykonanie badań elektrokardiograficznych, a po miesiącu zaleca się zbadanie stężenia elektrolitów w osoczu. Podczas terapii konieczne jest regularne wykluczenia występowania zaburzeń elektrolitowych takich jak hipomagnezemia, hipokaliemia oraz hipokalcemia.

Podczas kuracji  selperkatynibem zgłaszano przypadki ciężkich krwotoków zagrażających życiu. W przypadku występowania incydentów krwotocznych należy przerwać stosowanie leku.

W przypadku jednoczesnego przyjmowania selperkatynibu z inhibitorami pompy protonowej np. omeprazolem, badania wykazały spadek całkowitej ilości leku wchłoniętej do organizmu. Problem ten nie występował w przypadku przyjęcia leków razem z posiłkiem, co zaleca w tym przypadku sam producent.

Selperkatynib może nieznacznie upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów. Substancja lecznicza może wywoływać zawroty i bóle głowy, w związku z czym zmniejsza ona zdolność do prowadzenia auta.

Podczas terapii jednoczesne przyjmowanie ekstraktów z dziurawca (Hypericum perforatum) nie jest zalecane. Wyciągi z tej rośliny mogą hamować aktywność CYP3A4, zwiększając tym samym stężenie leku i ryzyko działań niepożądanych.

Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania selperkatynibu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na proces rozmnażania u zwierząt. Stosowanie selperkatynibu u kobiet w ciąży jest możliwe jedynie w przypadku gdy potencjalne korzyści z leczenia przeprowadzonego u matki przewyższają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u rozwijającego się dziecka.

Brak informacji dotyczących przenikania substancji czynnej do mleka kobiety karmiącej. Ze względu na ryzyko pojawienia się działań niepożądanych u karmionego dziecka konieczne jest przerwanie karmienia na okres kuracji selperkatynibem oraz na tydzień po jej zakończeniu.

Brak badań wykluczających wpływ substancji czynnej na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach potwierdziły szkodliwy wpływ na proces rozmnażania u zwierząt. W przypadku świnek morskich stwierdzono upośledzenie płodności zmniejszające liczbę potomstwa.

Przed rozpoczęciem terapii selperkatynibem zalecany jest kontakt ze specjalistą, który udzieli informacji o metodach zachowania płodności.

Brak informacji dotyczących przyjęcia zbyt dużej dawki substancji czynnej. W przypadku przedawkowania selperkatynibu zalecane jest rozpoczęcie leczenia objawowego.

W niektórych przypadkach choroba nowotworowa jest spowodowana określonymi mutacjami genowymi. W przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc lub raka tarczycy z obecnością fuzji genu RET dochodzi do wystąpienia punktowych mutacji lub przekształceń chromosomowych, które obejmują połączenia genu RET z różnymi ligandami, co prowadzi do powstania aktywowanych priorytetowo chimerycznych białek fuzyjnych RET, pełniących role promotorów procesów nowotworzenia. 
Selperkatynib jest inhibitorem receptora o aktywności kinazy tyrozynowej RET. Badania potwierdziły, że związek ten hamuje aktywność kinazy tyrozynowej RET typu dzikiego, a także receptora czynnika wzrostu śródbłonka typu pierwszego oraz trzeciego i receptora czynnika wzrostu fibroblastów typu pierwszego, drugiego oraz trzeciego. Wszystkie te mechanizmy odpowiadają za działanie przeciwnowotworowe cząsteczki leku w komórkach, w których doszło do konstytutywnej aktywacji białka RET w wyniku fuzji lub mutacji genu.

Substancja czynna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie leku w osoczu występowało po około 2 godzinach od podania.

Substancja czynna występuje w osoczu w postaci sprzężonej z białkami na poziomie 96%.

Substancja czynna ulega metabolizmowi wątrobowemu z wykorzystaniem podjednostki CYP3A4 cytochromu p450.

Selperkatynib jest wydalany z moczem oraz z kałem. Większą cześć zmetabolizowanej dawki zidentyfikowano z kale pacjentów (około 69%). Okres półtrwania związku wynosi około 22 godzin.