Denozumab - Zastosowanie, działanie, opis

Denozumab jest stosowany w osteoporozie (u kobiet po menopauzie oraz u mężczyzn), szczególnie gdy istnieje zwiększone ryzyko złamań. Denozumab zmniejsza ryzyko złamań biodra, kręgów i pozakręgowych.

Przeciwciało to jest stosowane również u kobiet przyjmujących inhibitory aromatazy z powodu raka piersi w celu zwiększenie masy kostnej u kobiet z wysokim ryzykiem złamań.

Denozumab jest stosowany również u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego u których istnieje zwiększone ryzyko złamań i stosowana jest ablacja hormonalna.

Przeciwciało monoklonalne stosuje się również w zapobieganiu zmianom kostnym, które mogą wystąpić u osób dorosłych z przerzutami guzów litych do kości.

Denozumab jest stosowany również u młodzieży i dorosłych z nieoperacyjnym guzem olbrzymiokomórkowym kości.

Denozumab podaje się podskórnie w udo, brzuch lub ramię.

W zależności od jednostki chorobowej denozumab jest podawany co 4 tygodnie, co pół roku lub w innym schemacie wg ustaleń lekarza.

Pacjenci przyjmujący to przeciwciało powinni otrzymywać właściwą do potrzeb suplementację witaminy D i wapnia.

Dawki zwykle stosowane (w podaniu 1-razowym) u osób dorosłych: od 60 do 120 mg.

Denozumab nie może być stosowany jeśli u pacjenta występuje hipokalcemia, uczulenie/nadwrażliwość na denozumab, niezagojona rana w jamie ustnej po zabiegu stomatologicznym / chirurgicznym.

Istotnym elementem leczenia denozumabem jest właściwa suplementacja witaminy D i wapnia. W przypadku występującej hipokalcemii należy wyrównać stężenie wapnia - stanowi to p/wskazanie do stosowania denozumabu. Pacjenci z niewydolnością nerek są bardziej narażeni na ryzyko obniżonego poziomu wapnia. Lekarz prowadzący może zalecić zbadanie poziomu wapnia pomiędzy kolejnymi dawkami denozumabu.

Wśród objawów niepożądanych mogą wystąpić zakażenia skórne (głównie tkanki łącznej) lub martwica kości szczęki (czynnikami predysponującymi są nieodpowiednia higieny jamy ustnej, ekstrakcje zębów, zaburzenia współistniejące jak zakażenia, koagulopatia, choroby zębów). Pacjenci stosujący denozumab powinni unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

U niektórych pacjentów otrzymujących denozumab zaobserwowano atypowe złamania kości udowej - istotne jest by pacjenci zgłaszali nowe lub nietypowe objawy jak ból uda, biodra czy pachwiny. Zaobserwowano również martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego (czynnikami predysponującymi jest m.in. stosowanie steroidów, zakażenie, uraz).

Denozumabu nie powinno stosować się u młodzieży jeśli układ kostny znajduje się jeszcze w fazie wzrostu - u takich pacjentów występowała hiperkalcemia.

Niektóre źródła podają, że denozumab nie powinien być łączony z bisfosfonianami.

Denozumab nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na prowadzenie pojazdów / obsługiwanie maszyn.

Nie zaleca się stosowania denozumabu w okresie ciąży - wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt.

Nie zaleca się stosowania denozumabu u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Zaleca się by kobiety w ciągu 5 miesięcy od skończenia terapii denozumabem nie zachodziły w ciążę.

Na uwagę zasługuje fakt, że największy wpływ denozumabu występuje w 2. i 3. trymestrze ciąży - powodem tego jest to, że przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży - największa ilość jest w 3. trymestrze.

Brak informacji o przenikaniu denozumabu do mleka.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były bóle kończyn i mięśniowo-szkieletowe. Odnotowano również przypadki zapalenia tkanki łącznej, przypadki hipokalcemii, martwicy szczęki.

Inne działania niepożądane obejmują m.in. rwę kulszową, zaćmę, zaparcia i dolegliwości brzuszne. Występowały również reakcje nadwrażliwości, zmiany skórne - wysypka, wyprysk. Powyższe objawy występowały w grupie pacjentów z osteoporozą oraz u osób z nowotworem piersi / gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną.

Brak danych na temat możliwych objawów przedawkowania.

Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym (z klasy IgG2) skierowanym przeciwko RANKL (rodzaj białka rozpuszczalnego lub przezbłonowego białka) i receptorowi RANK. Efektem tego działania jest blokada łączenia się białka RANKL z receptorem RANK. Blokowanie receptora i białka RANKL hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów (tzw. komórki kościogubne - posiadają zdolność rozpuszczania i resorpcji tkanki kostnej), przez co zmniejsza się resorpcja części korowej kości, a także kości beleczkowej.

Na uwagę zasługuje fakt, że wzmożona aktywność osteoklastów (stymulowana przez RANKL) jest głównym mediatorem niszczenia kości w chorobie nowotworowej.

Efektem działania denosumabu jest m.in. spadem stężenia C-telopeptydów typu 1 w surowicy (marker resorpcji kości). Stężenie tego peptydu pod koniec okresu dawkowania wzrastało co dowodzi odwracalności działania denozumabu. Działanie denosumabu zmniejsza proces osteolizy kości.

Pod względem chemicznym to białko składające się z dwóch ciężkich i dwóch lekkich łańcuchów. Łańcuch lekki składa się z 215 aminokwasów, z kolei ciężki z 448 aminokwasów z 4 wewnątrzcząsteczkowymi disiarczkami.

W podaniu podskórnym biodostępność wynosi ok. 60%. Stężenie maksymalne występuje po kilku dniach.

Denozumab jest zbudowany z węglowodanów i aminokwasów - jest mało prawdopodobne by ulegał przemianom wątrobowym. Metabolizm i wydalanie tego przeciwciała przebiega zgodnie z klirensem immunoglobulin.

Okres półtrwania wynosi ok 26 dni po osiągnięciu stężenia maksymalnego w okresie 3 miesięcy. Nie obserwuje się kumulacji tego przeciwciała.

Wiek, rasa i stan chorobowy nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę denozumabu. Zaburzenia nerek nie mają wpływu na farmakokinetykę tego przeciwciała.