Encyklopedia leków

Azatiopryna, Azathioprine, Azathioprinum - zastosowanie, działanie, opis

Podstawowe informacje o azatioprynie

Rok wprowadzenia na rynek
1968
Substancje aktywne
azatiopryna
Działanie azatiopryny
immunosupresyjne (zmniejsza odporność)
Postacie azatiopryny
tabletki, tabletki powlekane
Układy narządowe
układ immunologiczny (odpornościowy)
Specjalności medyczne
Gastroenterologia, Immunologia kliniczna, Reumatologia, Transplantologia kliniczna
Rys historyczny azatiopryny

Azatiopryna jest pochodną 6-merkaptopuryny. Została zsyntezowana po raz pierwszy w 1956 roku przez Gertrude Elion, Williama Lange'a, i Georgea Hitchingsa, którzy szukali pochodnej 6-merkaptopuryny o lepszym indeksie terapeutycznym (stosunek dawki leku powodującej zatrucia do dawki skutecznej leczniczo).  Azatiopryna została pozytywnie zaopiniowana w 1968 przed FDA (Food and Drug Administration - Agencja Żywności i Leków USA) i wprowadzona jako lek stosowany u osób po przeszczepach narządów w celu poprawienia przeżycia przeszczepianych narządów. Przez lata azatiopryna wraz z glikokortykosteroidami była podstawą farmakologicznej terapii zapobiegania odrzucania przeszczepu nerki.

 

Wzór sumaryczny azatiopryny

C9H7N7O2S

Spis treści

Wybrane produkty lecznicze dopuszczone do obrotu w RP zawierające azatioprynę

Wskazania do stosowania azatiopryny

Azatiopryna jest lekiem o działaniu immunosupresyjnym i cytotoksycznym. Pod względem chemicznym jest to heterocykliczna pochodna 6-merkaptopuryny. 

Azatiopryna jest stosowana jako lek immunosupresyjny (immunosupresja - stan organizmu o obniżonej odporności) u osób po przeszczepach narządów (m.in wątroba, nerka, serce) w celu zwiększenia przeżycia przeszczepionych narządów. Azatiopryna stosowana jest w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (najczęściej glikokortykosteroidami). Efekt terapeutyczny  zwykle osiąga się po kilku lub kilkunastu tygodniach  leczenia. Terapia skojarzona azatiopryny z m.in glikokortykosteroidami pozwala na obniżenie dawek tych leków, co pozwala zmniejszyć ich toksyczność dla organizmu przy stosowaniu przewlekłego leczenia.

Azatiopryna znalazła zastosowanie w leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym. Azatiopryna stosowana jest w takich jednostkach chorobowych jak: zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, pęcherzyca, guzkowate zapalenie tętnic, plamica małopłytkowa, przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby, piodermia zgorzelinowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna. W tych chorobach azatiopryna włączana jest do terapii, aby obniżyć dawkę steroidów stosowanych w leczeniu, a także gdy leczenie glikokortykosteroidami nie daje efektów terapeutycznych lub jest przeciwwskazane.

Azatiopryne wykorzystuje się również w terapii ciężkich zapalnych chorobach jelit takich jak IBS (zespół jelita drażliwego), wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna. 

Dawkowanie azatiopryny

Azatiopryna stosowana jest doustnie, w postaci tabletek. Tabletkę należy przyjąć nie później niż 1 godzinę przed posiłkiem lub co najmniej 3 godziny po posiłku lub wypiciu mleka. 

Dobowe dawki u osób dorosłych są ściśle określone przez lekarza specjalistę i zależą od jednostki chorobowej oraz przyjętego schematu leczenia. Azatiopryna w zapobieganiu odrzucania przeszczepionego narządu musi być stosowana bezterminowo.

Schemat dawkowania ze względów transplantologicznych: 1 dzień - 5mg na kg masy ciała na dobę, dawka podtrzymująca 1-4mg na kg masy ciała na dobę. 

Schemat dawkowania w innych jednostkach chorobowych: dawka początkowa 1-3mg na kg masy ciała na dobę do wystąpienia efektów terapeutycznych. Dawka podtrzymująca <1 mg do 3mg na kg masy ciała w zależności od jednostki chorobowej. Jeśli po 3 miesiącach nie widać efektu terapeutycznego należy rozważyć rezygnację z terapii azatiopryną. Wyjątkiem jest zastosowanie azatiorpyny w leczeniu IBD, gdzie należy rozważyć co najmniej roczną terapię tym lekiem.

Przeciwskazania do stosowania azatiopryny

Przeciwwskazaniem do stosowania azatiopryny jest nadwrażliwość na składnik leku lub 6-merkaptopurynę oraz leukopenia.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania azatiopryny

Ze względu na wysoką toksyczność azatiopryny pacjenci przyjmujący lek muszą regularnie badać parametry układu krwiotwórczego oraz stosować jak najmniejszą dawkę leku utrzymującą efekt terapeutyczny. Zaleca się, aby pacjent w ciągu pierwszych dwóch miesięcy terapii azatiopryną monitorował morfologię krwi wraz z oznaczeniem ilości płytek krwi co najmniej raz w tygodniu. Po tym okresie zaleca się przeprowadzać ponowne badanie raz w miesiącu, jednak nie rzadziej niż co kwartał.

Pacjenci u których stwierdzono mutację genu NUDT15 są bardziej narażeni na działanie toksyczne standardowych dawek azatiopryny. Dlatego przed zastosowaniem leku zaleca się wykonanie testów w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15, a u osób ze stwierdzoną mutacją zmniejszenie dawki azatiopryny. Bezwzględne jest monitorowanie parametrów morfologicznych krwi u pacejntów z mutacją genu NUDT15.

Pacjenci u których stwierdzono brak lub małą aktywność enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) są bardziej narażeni na działanie toksyczne standardowych dawek azatiopryny. Bezwzględne jest monitorowanie parametrów morfologicznych krwi u pacjentów z brakiem lub małą aktywność enzymu TPMT. Dostępne są również testy diagnostyczne wykrywające zmianę aktywności enzymu TMPT. Jednak nie dowiedziono, że taki test zdiagnozuje wszystkich pacjentów obarczonych ryzykiem ciężkiej toksyczności.

Nie zaleca się stosować azatiopryny u pacjentów z niedoborem enzymu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. z zespołem Lesch-Nyhana).

Azatiopryna wraz z promieniowaniem ultrafioletowym o długich falach potęgują działanie klastogenne (uszkadzające chromosomy).

Azatiopryna u osób, które zaszczepiły się szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może powodować zakażenia u osób mających osłabioną odporność.

Pacjenci u których zdiagnozowano postępującą wieloogniskową leukoencefalopatia (PML) muszą natychmiast przerwać leczenie azatiopryną do momentu ustalenia prawidłowej diagnozy i ustania objawów.

Terapia azatiopryną może nasilić przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster virus, VZV). Przed rozpoczęciem terapii azatiopryną należy przeprowadzić wywiad w kierunku przebytego zakażenia VZV.

Pacjenci stosujący przewlekle azatioprynę są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych oraz innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (np.czerniaka), mięsaków (np.Kaposiego) oraz raka szyjki macicy in situ. Dlatego u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów skóry zaleca się noszenie odzieży ochronnej oraz stosowanie kremów z fitrami UV oraz unikanie nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne.

 

 

Interakcje azatiopryny z innymi substancjami czynnymi

Azatiopryna podana wraz z allopurynolem, tiopurynolem lub oksypurynolem hamuje biotransformację  substancji do kwasu 6-tiomoczowego. Stosując allopurynol razem z azatiopryną należy zmniejszyć dawkę azatiopryny do 25% dawki zwykle stosowanej.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Allopurynol (Allopurinol) substancje hamujące syntezę kwasu moczowego - inhibitory oksydazy ksantynowej
Azatiopryna stosowana wraz z rybawiryną może prowadzić do ciężkiej mielosupresji (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego).
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Rybawiryna (Ribavirin) przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Sulfasalazyna, i mesalazyna hamują enzym metylotransferazę tiopurynową i mogą nasilać działanie azatiopryny. Stosując równocześnie te substancję z azatiopryną należy rozważyć zmniejszenie dawek azatiopryny.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Mesalazyna (Mesalazine) pochodne kwasu aminosalicylowego
Sulfasalazyna (Sulfasalazine) pochodne kwasu aminosalicylowego
Stosowanie azatiopryny z penicylaminą, lekami przeciwzimicznymi lub solami złota może skutkować zahamowaniem czynności szpiku kostnego.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Penicylamina (Penicillamine) antidota - odtrutki i środki chelatujące
Metotreksat może zwiększać stężenie aktywnych metabolitów azatiopryny.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Metotreksat (Methotrexate) antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)
Azatiopryna zmniejsza działanie przeciwzakrzepowe warfaryny.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Warfaryna (Warfarin) leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K
Równoległe stosowanie azatioryny z: inhibitorami acetyloholinoesterazy np. kaptopril, indometacyną czy cymetydyną może prowadzić do zaburzeń hematologicznych.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Indometacyna (Indomethacin) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Kaptopril (Captopril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Działanie azatiopryny może być osłabione przy równoczesnym podaniu cytarbiny i cysteiny.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Cytarabina (Cytarabine) antymetabolity pirymidyny

Inne rodzaje interakcji

Azatiopryna wraz z promieniowaniem ultrafioletowym o długich falach potęgują działanie klastogenne (uszkadzające chromosomy).

Azatiopryna u osób, które zaszczepiły się szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może powodować zakażenia u osób mających osłabioną odporność. Natomiast wysoce prawdopodobne jest zmniejszenie odpowiedzi na zabite szczepionki (wykazano to u pacjentów stosujących azatioprynę wraz z kortykosteroidami po zaszczepieniu przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B).

Wpływ azatiopryny na ciążę

Stosowanie azatiopryny w ciąży oraz u kobiet planujących ciąże jest przeciwwskazane. Zarówno azatiopryna, jak i jej metabolity przenikają przezłożyskowo i przezowodniowo od matki do płodu. Zanotowano przypadki przedwczesnych urodzeń oraz urodzeń dzieci z niską masą urodzeniową u pacjentek stosujących azatioprynę. Wystąpiły również przypadki samoistnych poronień w sytuacjach, gdy jedno z rodziców przyjmowało azatioprynę, dlatego też zalecana jest skuteczna antykoncepcja u osób stosujących ten lek.

Wpływ azatiopryny na laktację

Azatiopryna nie powinna być stosowana u kobiet karmiących. Wykazano obecność jednego z metabolitów tj. 6-merkaptopuryny w siarze oraz mleku.

Wpływ azatiopryny na płodność

Zaobserwowano wzrost płodności u osób, które były poddane terapii azatiopryną. Wzrost płodności po podaniu azatiopryny dotyczył zarówno kobiet jak i mężczyzn.

Skutki uboczne (podanie doustne)

leukopenia
Bardzo często
nudności
Bardzo często
zakażenia grzybicze
Bardzo często
zahamowanie czynności szpiku kostnego
Bardzo często
zakażenia wirusowe
Bardzo często
zakażenia bakteryjne
Bardzo często
małopłytkowość
Często
reakcje nadwrażliwości
Rzadko
zapalenie trzustki
Rzadko
niedokrwistość
Rzadko
zastój żółci i pogorszenie czynności wątroby
Rzadko
agranulocytoza
Niezbyt często
łysienie
Niezbyt często
pancytopenia
Niezbyt często
niedokrwistość aplastyczna
Niezbyt często
niedokrwistość megaloblastyczna
Niezbyt często
rak skóry
Niezbyt często
mięsaki (Kaposiego i inne)
Niezbyt często
mielodysplazja
Niezbyt często
ostra białaczka szpikowa
Niezbyt często
rak szyjki macicy
Niezbyt często
hipoplazja układu czerwonokrwinkowego
Niezbyt często
uszkodzenie wątroby zagrażające życiu
Niezbyt często
biegunka
Bardzo rzadko
perforacja jelita cienkiego i grubego
Bardzo rzadko
zespół lyella – toksyczna nekroliza naskórka
Bardzo rzadko
zespół Stevensa-Johnsona
Bardzo rzadko
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
Bardzo rzadko
odwracalne śródmiąższowe zapalenie płuc
Bardzo rzadko
zapalenie jelita grubego i uchyłków
Bardzo rzadko

Działa niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)

Bardzo często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100)
Rzadko
(≥1/10 000 do < 1/1000)
Bardzo rzadko
(<1/10 000)
Częstość nieznana
Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych

Objawy przedawkowania azatiopryny

Azatiopryna u większości pacjentów stosowana jest przewlekle. W przypadku tej substancji możemy wyróżnić objawy przedawkowania ostrego jak i przewlekłego. 

W przypadku przedawkowania ostrego zaobserwowano biegunkę, nudności, wymioty, nieznaczną leukopenię, a w późniejszym czasie zmiany czynności wątroby.

W przypadku przedawkowania przewlekłego w wyniku długotrwałej kuracji azatiopryną zaobserwowano zakażenia i owrzodzenia gardła oraz wybroczyny i krwawienia.

Dawka LD50  (jest to taka dawka, która powoduje śmierć połowy populacji zwierząt doświadczalnych, którym podano substancję)  po podaniu doustnym azatiopryny wynosi 2500mg/kg u myszy oraz 400mg/kg u szczurów.

Mechanizm działania azatiopryny

Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny. Mechanizm działania nie jest dokładnie poznany, prawdopodobnie blokuje grupy sulfhydrylowe poprzez alkilację.  Główny metabolit 6-merkaptopuryna działa jako antymetabolit dla zasad purynowych, wbudowuje się w miejsca tioanalogów puryn w łańcuchu DNA, prowadzi to do zaburzenia biosyntezy kwasów nukleinowych i zapobiega proliferacji komórek, które uczestniczą w odpowiedzi immunologicznej.  Takie działanie terapeutyczne azatiopryna wykazuje dopiero po kilku tygodniach stosowania.

Substancje czynne o tym samym mechanizmie działania

  • Fingolimod
  • Kwas mykofenolowy
  • Lenalidomid
  • Pirfenidon
  • Pomalidomid
  • Talidomid

Wchłanianie azatiopryny

Azatiopryna po podaniu doustnym wchłania się na całej długości przewodu pokarmowego w zbliżonym stopniu. Wchłanianie jest zróżnicowane w zakresie 27%-80%.  6-merkaptopuryna jest najlepiej wchłaniania z jelita czczego, następnie żołądka i kątnicy. 

Azatioprynę należy zażywać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub 3 godziny po posiłku albo wypiciu mleka ponieważ wykazano, że pokarm oraz mleko powoduje zmniejszenie wchłaniania 6-merkaptopryny aż o 26% w porównaniu z podaniem azatiopryny na czczo. 

Dystrybucja azatiopryny

Azatiopryna wiąże się w 30% z białkami osocza takimi jak albuminy.

Metabolizm azatiopryny

Azatiopryna jest szybko metabolizowana do 6-merkaptopuryny i metylomerkaptoimidazolu. Aztiopryna może być przekształcana w aktywną pochodną przez oksydazę aldehydową. Metabolizm 6-merkaptopuryny zachodzi z udziałem wielu enzymów, są to m.in.: S-metylotransferaza tiopurynowa (TPMT), oksydaza ksantynowa, dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMPDH), fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (HPRT). Polimorfizmy w genach kodujących różne układy enzymów biorące udział w metabolizmie azatiopryny mogą świadczyć o zwiększonym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia azatiopryną. Końcowym metabolitem jest nieaktywny metabolit - kwas tiomoczowy, który jest wydalany z kałem

Wydalanie azatiopryny

Brak okresu półtrwana dla azatiopryny. Okres półtrwania głównego metabolitu 6-merkaptopuryny wynosi 0,9h.

Azatiopryna w postaci niezmienionej jest wydalana z kałem w 12%. Wraz z moczem usuwane jest od 20% do 50% w większości jako nieaktywny metabolit kwas tiomoczowy. Część leku może być usuwana podaczas dializ.

Porozmawiaj z farmaceutą
Infolinia: 800 110 110

Zadzwoń do nas jeśli potrzebujesz porady farmaceuty.
Jesteśmy dla Ciebie czynni całą dobę, 7 dni w tygodniu, bezpłatnie.

Pobierz aplikację mobilną Pobierz aplikację mobilną Doz.pl

Ikona przypomnienie o zażyciu leku.
Zdarza Ci się ominąć dawkę leku?

Zainstaluj aplikację. Stwórz apteczkę. Przypomnimy Ci kiedy wziąć lek.

Dostępna w Aplikacja google play Aplikacja appstore
Dlaczego DOZ.pl
Niższe koszta leczenia

Darmowa dostawa do Apteki
Bezpłatna Infolinia dla Pacjentów.

ikona niższe koszty leczenia
Bezpieczeństwo

Weryfikacja interakcji leków.
Encyklopedia leków i ziół

Ikona encklopedia leków i ziół
Wsparcie w leczeniu

Porady na czacie z Farmaceutą.
E-wizyta z lekarzem specjalistą.

Ikona porady na czacie z farmaceutą
Newsletter

Bądź na bieżąco z DOZ.pl

Ważne: Użytkowanie Witryny oznacza zgodę na wykorzystywanie plików cookie. Szczegółowe informacje w Regulaminie.

Zamnij