Azatiopryna, Azathioprinum - Zastosowanie, działanie, opis

Azatiopryna jest lekiem o działaniu immunosupresyjnym i cytotoksycznym. Pod względem chemicznym jest to heterocykliczna pochodna 6-merkaptopuryny. 

Azatiopryna jest stosowana jako lek immunosupresyjny (immunosupresja - stan organizmu o obniżonej odporności) u osób po przeszczepach narządów (m.in wątroba, nerka, serce) w celu zwiększenia przeżycia przeszczepionych narządów. Azatiopryna stosowana jest w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (najczęściej glikokortykosteroidami). Efekt terapeutyczny  zwykle osiąga się po kilku lub kilkunastu tygodniach  leczenia. Terapia skojarzona azatiopryny z m.in glikokortykosteroidami pozwala na obniżenie dawek tych leków, co pozwala zmniejszyć ich toksyczność dla organizmu przy stosowaniu przewlekłego leczenia.

Azatiopryna znalazła zastosowanie w leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym. Azatiopryna stosowana jest w takich jednostkach chorobowych jak: zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, pęcherzyca, guzkowate zapalenie tętnic, plamica małopłytkowa, przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby, piodermia zgorzelinowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna. W tych chorobach azatiopryna włączana jest do terapii, aby obniżyć dawkę steroidów stosowanych w leczeniu, a także gdy leczenie glikokortykosteroidami nie daje efektów terapeutycznych lub jest przeciwwskazane.

Azatiopryne wykorzystuje się również w terapii ciężkich zapalnych chorobach jelit takich jak IBS (zespół jelita drażliwego), wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna. 

Azatiopryna stosowana jest doustnie, w postaci tabletek. Tabletkę należy przyjąć nie później niż 1 godzinę przed posiłkiem lub co najmniej 3 godziny po posiłku lub wypiciu mleka. 

Dobowe dawki u osób dorosłych są ściśle określone przez lekarza specjalistę i zależą od jednostki chorobowej oraz przyjętego schematu leczenia. Azatiopryna w zapobieganiu odrzucania przeszczepionego narządu musi być stosowana bezterminowo.

Schemat dawkowania ze względów transplantologicznych: 1 dzień - 5mg na kg masy ciała na dobę, dawka podtrzymująca 1-4mg na kg masy ciała na dobę. 

Schemat dawkowania w innych jednostkach chorobowych: dawka początkowa 1-3mg na kg masy ciała na dobę do wystąpienia efektów terapeutycznych. Dawka podtrzymująca <1 mg do 3mg na kg masy ciała w zależności od jednostki chorobowej. Jeśli po 3 miesiącach nie widać efektu terapeutycznego należy rozważyć rezygnację z terapii azatiopryną. Wyjątkiem jest zastosowanie azatiorpyny w leczeniu IBD, gdzie należy rozważyć co najmniej roczną terapię tym lekiem.

Przeciwwskazaniem do stosowania azatiopryny jest nadwrażliwość na składnik leku lub 6-merkaptopurynę oraz leukopenia.

Ze względu na wysoką toksyczność azatiopryny pacjenci przyjmujący lek muszą regularnie badać parametry układu krwiotwórczego oraz stosować jak najmniejszą dawkę leku utrzymującą efekt terapeutyczny. Zaleca się, aby pacjent w ciągu pierwszych dwóch miesięcy terapii azatiopryną monitorował morfologię krwi wraz z oznaczeniem ilości płytek krwi co najmniej raz w tygodniu. Po tym okresie zaleca się przeprowadzać ponowne badanie raz w miesiącu, jednak nie rzadziej niż co kwartał.

Pacjenci u których stwierdzono mutację genu NUDT15 są bardziej narażeni na działanie toksyczne standardowych dawek azatiopryny. Dlatego przed zastosowaniem leku zaleca się wykonanie testów w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15, a u osób ze stwierdzoną mutacją zmniejszenie dawki azatiopryny. Bezwzględne jest monitorowanie parametrów morfologicznych krwi u pacejntów z mutacją genu NUDT15.

Pacjenci u których stwierdzono brak lub małą aktywność enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) są bardziej narażeni na działanie toksyczne standardowych dawek azatiopryny. Bezwzględne jest monitorowanie parametrów morfologicznych krwi u pacjentów z brakiem lub małą aktywność enzymu TPMT. Dostępne są również testy diagnostyczne wykrywające zmianę aktywności enzymu TMPT. Jednak nie dowiedziono, że taki test zdiagnozuje wszystkich pacjentów obarczonych ryzykiem ciężkiej toksyczności.

Nie zaleca się stosować azatiopryny u pacjentów z niedoborem enzymu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. z zespołem Lesch-Nyhana).

Azatiopryna wraz z promieniowaniem ultrafioletowym o długich falach potęgują działanie klastogenne (uszkadzające chromosomy).

Azatiopryna u osób, które zaszczepiły się szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może powodować zakażenia u osób mających osłabioną odporność.

Pacjenci u których zdiagnozowano postępującą wieloogniskową leukoencefalopatia (PML) muszą natychmiast przerwać leczenie azatiopryną do momentu ustalenia prawidłowej diagnozy i ustania objawów.

Terapia azatiopryną może nasilić przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster virus, VZV). Przed rozpoczęciem terapii azatiopryną należy przeprowadzić wywiad w kierunku przebytego zakażenia VZV.

Pacjenci stosujący przewlekle azatioprynę są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych oraz innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (np.czerniaka), mięsaków (np.Kaposiego) oraz raka szyjki macicy in situ. Dlatego u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów skóry zaleca się noszenie odzieży ochronnej oraz stosowanie kremów z fitrami UV oraz unikanie nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne.

Azatiopryna wraz z promieniowaniem ultrafioletowym o długich falach potęgują działanie klastogenne (uszkadzające chromosomy).

Azatiopryna u osób, które zaszczepiły się szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może powodować zakażenia u osób mających osłabioną odporność. Natomiast wysoce prawdopodobne jest zmniejszenie odpowiedzi na zabite szczepionki (wykazano to u pacjentów stosujących azatioprynę wraz z kortykosteroidami po zaszczepieniu przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B).

Stosowanie azatiopryny w ciąży oraz u kobiet planujących ciąże jest przeciwwskazane. Zarówno azatiopryna, jak i jej metabolity przenikają przezłożyskowo i przezowodniowo od matki do płodu. Zanotowano przypadki przedwczesnych urodzeń oraz urodzeń dzieci z niską masą urodzeniową u pacjentek stosujących azatioprynę. Wystąpiły również przypadki samoistnych poronień w sytuacjach, gdy jedno z rodziców przyjmowało azatioprynę, dlatego też zalecana jest skuteczna antykoncepcja u osób stosujących ten lek.

Azatiopryna nie powinna być stosowana u kobiet karmiących. Wykazano obecność jednego z metabolitów tj. 6-merkaptopuryny w siarze oraz mleku.

Zaobserwowano wzrost płodności u osób, które były poddane terapii azatiopryną. Wzrost płodności po podaniu azatiopryny dotyczył zarówno kobiet jak i mężczyzn.

Azatiopryna u większości pacjentów stosowana jest przewlekle. W przypadku tej substancji możemy wyróżnić objawy przedawkowania ostrego jak i przewlekłego. 

W przypadku przedawkowania ostrego zaobserwowano biegunkę, nudności, wymioty, nieznaczną leukopenię, a w późniejszym czasie zmiany czynności wątroby.

W przypadku przedawkowania przewlekłego w wyniku długotrwałej kuracji azatiopryną zaobserwowano zakażenia i owrzodzenia gardła oraz wybroczyny i krwawienia.

Dawka LD₅₀  (jest to taka dawka, która powoduje śmierć połowy populacji zwierząt doświadczalnych, którym podano substancję)  po podaniu doustnym azatiopryny wynosi 2500mg/kg u myszy oraz 400mg/kg u szczurów.

Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny. Mechanizm działania nie jest dokładnie poznany, prawdopodobnie blokuje grupy sulfhydrylowe poprzez alkilację.  Główny metabolit 6-merkaptopuryna działa jako antymetabolit dla zasad purynowych, wbudowuje się w miejsca tioanalogów puryn w łańcuchu DNA, prowadzi to do zaburzenia biosyntezy kwasów nukleinowych i zapobiega proliferacji komórek, które uczestniczą w odpowiedzi immunologicznej.  Takie działanie terapeutyczne azatiopryna wykazuje dopiero po kilku tygodniach stosowania.

Azatiopryna po podaniu doustnym wchłania się na całej długości przewodu pokarmowego w zbliżonym stopniu. Wchłanianie jest zróżnicowane w zakresie 27%-80%.  6-merkaptopuryna jest najlepiej wchłaniania z jelita czczego, następnie żołądka i kątnicy. 

Azatioprynę należy zażywać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub 3 godziny po posiłku albo wypiciu mleka ponieważ wykazano, że pokarm oraz mleko powoduje zmniejszenie wchłaniania 6-merkaptopryny aż o 26% w porównaniu z podaniem azatiopryny na czczo. 

Azatiopryna wiąże się w 30% z białkami osocza takimi jak albuminy.

Azatiopryna jest szybko metabolizowana do 6-merkaptopuryny i metylomerkaptoimidazolu. Aztiopryna może być przekształcana w aktywną pochodną przez oksydazę aldehydową. Metabolizm 6-merkaptopuryny zachodzi z udziałem wielu enzymów, są to m.in.: S-metylotransferaza tiopurynowa (TPMT), oksydaza ksantynowa, dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMPDH), fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (HPRT). Polimorfizmy w genach kodujących różne układy enzymów biorące udział w metabolizmie azatiopryny mogą świadczyć o zwiększonym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia azatiopryną. Końcowym metabolitem jest nieaktywny metabolit - kwas tiomoczowy, który jest wydalany z kałem

Brak okresu półtrwana dla azatiopryny. Okres półtrwania głównego metabolitu 6-merkaptopuryny wynosi 0,9h.

Azatiopryna w postaci niezmienionej jest wydalana z kałem w 12%. Wraz z moczem usuwane jest od 20% do 50% w większości jako nieaktywny metabolit kwas tiomoczowy. Część leku może być usuwana podaczas dializ.