Pioglitazon, Pioglitazonum - Zastosowanie, działanie, opis

Pioglitazon jest lekiem przeciwcukrzycowym, który ułatwia utrzymanie odpowiedniej glikemii poprzez poprawę wykorzystania wytwarzanej przez organizm insuliny. 

PIoglitazon stosowany jest w terapii cukrzycy typu II, w monoterapii (szczególnie u pacjentów z nadwagą) jeśli nie można zastosować metforminy oraz jako lek drugiego i trzeciego rzutu w terapii skojarzonej z innymi lekami hipoglikemizującymi (związek podaje się łącznie z metforminą, pochodnymi sylfanylomcznika czy insuliny).

Związek może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od niego. Leczenie rozpoczyna się od mniejszej dawki początkowej, którą zwiększa się do uzyskania optymalnego efektu klinicznego.

Dawkowanie pioglitazonu zależne jest od wartości glikemii oraz od ogólnego stanu pacjenta.

Zwykle stosowane dawki u osób dorosłych: od 15 mg do 45 mg na dobę.

U pacjentów w wieku podeszłym należy zaczynać terapię od możliwie najniższej dawki i zwiększać ją stopniowo przy kontroli glikemii zwłaszcza gdy lek podawany jest łącznie z insuliną.

W przypadku stosowania pioglitazonu razem z insuliną należy kontrolować wartości glikemii. Jeśli u pacjentów pojawi się hipoglikemia zaleca się zmniejszenie ilości podawanej insuliny.

Przeciwwskazaniem do podawania pioglitazonu jest występowanie reakcji nadwrażliwości na związek. Nie należy podawać substancji w przypadku występowania niewydolności serca oraz raka pęcherza moczowego (obecnie lub w wywiadzie), a także u pacjentów z czynnościowymi zaburzeniami wątroby, kwasicą ketonową oraz z krwiomoczem.

Przed rozpoczęciem leczenia związkiem należy ocenić ryzyko wystąpienia u poszczególnych pacjentów złamać kości, raka pęcherza moczowego oraz niewydolności serca.

Związek może zwiększać ryzyko pojawienia się niewydolności mięśnia sercowego. Powinno się wnikliwie monitorować wszystkie osoby z przynajmniej jednym czynnikiem predysponującym do wystąpienia niewydolności serca oraz rozpoczynać leczenia od możliwie najniższej dawki i zwiększać ją stopniowo. Insulina podobnie jak pioglitazon przyczynia się do retencji płynów w organizmie, dlatego to połączenie terapeutyczne obciążone jest zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia przedmiotowych oraz podmiotowych objawów niewydolności mięśnia sercowego, także u osób starszych.

Dane z badań klinicznych pokazały, że pioglitazon zwiększa ryzyko zachorowania na raka pęcherza. Przy czym większym ryzykiem obciążeni są pacjenci stosujący lek długotrwale jednocześnie zażywający maksymalne dawki. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się ocenę predyspozycji osób do rozwoju nowotworu pęcherza moczowego, do czynników obciążających zalicza się wiek, palenie papierosów, radioterapia okolic miednicy czy narażenie na kancerogeny. Jednocześnie pacjenci powinni pilnie skontaktować się z lekarzem jeśli w trakcie terapii zaobserwują niepokojące objawy ze strony układu moczowego takie jak krwiomocz, nietrzymanie moczu, bolesne parcie na pęcherz oraz oddawanie moczu.

Zaobserwowano, że podczas terapii pioglitazonem zwiększa się ryzyko wystąpienia złamań kości u kobiet, podejmując decyzję o rozpoczęciu leczenia związkiem trzeba brać pod uwagę możliwość pojawienia się z złamań, zwłaszcza przy długotrwałym podawaniu substancji.

Osobom zażywającym lek zaleca się okresowe przeprowadzanie badań określających funkcjonowanie wątroby, gdyż donoszono o występowaniu zaburzeń tego narządu w trakcie terapii pioglitazonem. Przed rozpoczęciem leczenia również zaleca się kontrolę enzymów wątrobowych, przy czym nie należy podejmować decyzji o terapii, jeśli wartości ALAT są dwu i półkrotnie wyższe od normy lub gdy pojawiają się jakiekolwiek objawy świadczące o chorobach wątroby. Dodatkowo należy przerwać leczenie u pacjentów u których po dwóch postępujących po sobie pomiarach, uzyskano wyniki wartości ALT 3,5 krotnie wyższe od ustalonej normy parametru. Osoby, u których wystąpią symptomy zaburzeń wątrobowych należy poddać obserwacji klinicznej, a w razie pojawienia się żółtaczki leczenie również musi zostać przerwane.

Pioglitazon powoduje retencję płynów oraz sprzyja kumulacji tłuszczu w organizmie. W badaniach stwierdzono zwiększanie się masy ciała pacjentów proporcjonalnie do zażywanych wielkości dawek związku. Niekiedy wzrost masy ciała może świadczyć o wystąpienia niewydolności serca o czym należy pamiętać. W trakcie leczenia zaleca się kontrolę masy ciała oraz kaloryczność przyjmowanych posiłków.

U pacjentów stosujących lek obserwowano przypadki obrzęków plamki żółtej, które często współwystępowały z obrzękami innych części ciała. Pogorszenie jakości widzenia, łącznie z pojawieniem się nieostrego widzenia podczas leczenia związkiem może świadczyć o obrzęku plamki żółtej i wymaga konsultacji okulistycznej.

W związku z tym, że substancja wspomaga działanie insuliny, u kobiet z zespołem policystycznych jajników może dojść do owulacji i zajścia w ciążę. Pacjentki powinny być poinformowane o powyższej możliwości oraz o tym, że należy przerwać terapię lekiem w okresie ciąży.

W trakcie stosowania pioglitazonu obserwowano zmiany w obrazie krwi, obniżenie stężenia hemoglobiny oraz hematokryty, wynikające ze zjawiska hemodylucji. Objawy te pojawiały się częściej w terapii skojarzonej leku z metforminą, a w mniejszym stopniu z pochodnymi sulfonylomocznika oraz z insuliną.

Należy pamiętać, że stosowanie leków przeciwcukrzycowych, w tym również pioglitazonu jest obciążone ryzykiem pojawienia się hipoglikemii. Ryzyko to wzrasta w w terapii skojarzonej (np. z insuliną czy pochodnymi sulfonylomocznika), dlatego aby uniknąć wystąpienia powyższego zjawiska, może okazać się konieczne zmniejszenie dawek pioglitazonu.

Podawanie związku łącznie z lekami indukującymi lub hamującymi izoformę cytochromu CYP 2C8 może wpływać na stężenie pioglitazonu w organizmie. W przypadku jednoczesnego stosowania związków wpływających na powyższą izoformę należy kontrolować glikemię i w razie potrzeby dopasować odpowiednią dawkę pioglitazonu.

Pioglitazon nie wywiera negatywnego wpływu na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn mechanicznych, jednakże niektóre działania niepożądane jak zaburzenia widzenia mogą upośledzać zdolności psychomotoryczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania związku w trakcie ciąży. U zwierząt, którym podawano pioglitazon odnotowano hamowanie wzrostu płodów. Działanie to jest najprawdopodobniej związane ze zmniejszeniem hiperinsulinemii oraz insulinooporności u ciężarnych i obniżeniem zaopatrzenia w substraty odżywcze w łonie samic. Postuluje się, że zjawisko to może także wystąpić u kobiet ciężarnych, dlatego też podawanie pioglitazonu w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Lekiem z wyboru stosowanym w cukrzycy ciężarnych jest insulina.

U samic szczurów wykryto niewielką ilość pioglitazonu, nie wiadomo czy związek przenika do pokarmu kobiecego. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa podawania i potencjalne ryzyko wystąpienia hipoglikemii u oseska oraz istnienia bezpieczniejszych alternatyw farmakologicznych, nie zaleca się stosowania substancji w okresie laktacji.

Badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu na płodność podczas podawania pioglitazonu.

U osób, którym podano wielokrotnie wyższe dawki leku niż dobowa dawka maksymalna przez okres kilku dni, nie zaobserwowano żadnych objawów toksyczności. Jednakże stosowanie wysokich dawek pioglitazonu w terapii skojarzonej może prowadzić do rozwoju hipoglikemii, która jest groźna dla zdrowia i życia.

Pioglitazon jest lekiem należącym do grupy tiazolidynodionów (glitazonów), stosowanych w leczeniu cukrzycy typu II.

Mechanizm działania związku polega na pobudzeniu receptorów jądrowych (typu PPAR-γ), co z kolei moduluje ekspresję genów zwiększających wrażliwość na insulinę. Pioglitazon zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie, a także nasila wychwyt tego związku przez tkanki obwodowe. Substancja wpływa również na inne parametry biochemiczne organizmu, postuluje się, że obniża stężenie triglicerydów oraz zwiększa ilość lipoprotein o dużej gęstości (LDL), natomiast nie wywiera wpływu na stężenie cholesterolu całkowitego oraz lipoprotein LDL.

Związek szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Jego biodostępność wynosi 80%. Stężenie maksymalne osiągane jest zwykle po około 2 godzinach od podania, w przypadku podawania leku z posiłkiem czas ten może wydłużyć się do 3-4 godzin, jednakże pożywienie nie zmienia stopnia absorpcji pioglitazonu.

Pioglitazon łączy się z białkami osoczowymi prawie w 100%. Związek wykryto w mleku zwierząt, którym podawano lek.

Przemiany pioglitazonu odbywają się głownie w wątrobie, w metabolizmie związku biorą udział izoformy CYP2C8 oraz CYP3A4 cytochromu p-450. Substancja posiada trzy czynne metabolity M II, M III, M IV, przy czym związek M IV ma silniejsze działanie farmakologiczne niż pioglitazon, substancja M III porównywalne do związku macierzystego, a metabolit M II posiada bardzo niską aktywność biologiczną. 

Związek wydalany jest w większym stopniu z kałem, niż na drodze nerkowej w postaci metabolitów oraz w niewielkiej ilości w formie niezmetabolizowanej. Okres półtrwania pioglitazonu wynosi od 3 do 7 godzin, a jego aktywnych metabolitów od 16 do 24 godzin.

U pacjentów z zaburzeniami wątroby obserwuje się większą objętość dystrybucji z niezwiązaną frakcją pioglitazonu w porównaniu do populacji zdrowiej.

Osoby z zaburzeniami czynnościowymi nerek, mimo pewnych różnic w metabolizmie związku, posiadają tę samą ilość substancji niezwiązanej co pacjenci bez schorzeń nerek.