Luspatercept, Luspaterceptum - Zastosowanie, działanie, opis

Luspatercept jest stosowany u dorosłych pacjentów z niedokrwistością wymagającą regularnych transfuzji krwi w przebiegu zespołów mielodysplastycznych (MDS) o bardzo niskim, niskim lub pośrednim ryzyku. Leczenie jest przeznaczone dla chorych z obecnością pierścieniowatych syderoblastów, u których terapia erytropoetyną okazała się nieskuteczna lub nie mogła zostać zastosowana. Preparat znajduje również zastosowanie u dorosłych pacjentów z niedokrwistością zależną od transfuzji związaną z β-talasemią.

Leczenie z wykorzystaniem luspaterceptu powinien prowadzić lekarz doświadczony w terapii schorzeń hematologicznych, a przed każdym podaniem leku należy oznaczyć stężenie hemoglobiny. Jeżeli pacjent otrzymał transfuzję krwinek czerwonych, decyzje dotyczące dawkowania powinny opierać się na wartości hemoglobiny oznaczonej przed transfuzją.

Luspatercept jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym, najczęściej w okolicę ramienia, uda lub brzucha. W przypadku konieczności podania większej objętości leku dawkę można podzielić na kilka wstrzyknięć wykonywanych w różnych miejscach.

Jeśli przygotowany roztwór był przechowywany w lodówce, przed podaniem należy pozostawić go na 15–30 minut w temperaturze pokojowej. Może to zmniejszyć dyskomfort związany z iniekcją.

U chorych z zespołami mielodysplastycznymi terapię rozpoczyna się od dawki 1 mg/kg masy ciała podawanej co 3 tygodnie. Jeśli po co najmniej dwóch kolejnych podaniach nie uda się uzyskać niezależności od transfuzji, dawkę można zwiększyć najpierw do 1,33 mg/kg, a następnie do 1,75 mg/kg. Modyfikacja dawkowania nie powinna następować częściej niż co 6 tygodni. Maksymalna zalecana dawka wynosi 1,75 mg/kg co 3 tygodnie. U pacjentów, którzy utracą wcześniej uzyskaną odpowiedź na leczenie, możliwe jest zwiększenie dawki o jeden poziom.

W przypadku β-talasemii zalecana dawka początkowa również wynosi 1 mg/kg podawane co 3 tygodnie. Jeżeli po co najmniej dwóch kolejnych dawkach nie dojdzie do zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzje o przynajmniej 30% dawkę można zwiększyć do 1,25 mg/kg. Jest to jednocześnie maksymalna dawka stosowana w tym wskazaniu. Jeśli po początkowej poprawie ponownie wzrośnie zależność od transfuzji, można rozważyć zwiększenie dawki o jeden poziom.

W trakcie terapii konieczne może być dostosowanie dawki do odpowiedzi hematologicznej pacjenta. Jeżeli stężenie hemoglobiny rośnie zbyt szybko lub osiąga wysokie wartości, lekarz może czasowo odroczyć podanie kolejnej dawki albo zmniejszyć dawkowanie. Najmniejsza stosowana dawka wynosi 0,8 mg/kg.

Leczenie może zostać również czasowo wstrzymane w przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Po ustąpieniu objawów terapię można wznowić, zachowując dotychczasową dawkę lub stosując jej niższy poziom.

U chorych, którzy początkowo odpowiadali na leczenie, a następnie utracili korzyści terapeutyczne, należy w pierwszej kolejności wykluczyć inne przyczyny pogorszenia, takie jak krwawienie czy współistniejące schorzenia. Dopiero wtedy można rozważyć modyfikację dawkowania.

Jeśli mimo stosowania maksymalnej dawki przez 9 tygodni nie obserwuje się zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzje, dalsze leczenie zwykle nie przynosi korzyści i powinno zostać zakończone.

W przypadku pominięcia zaplanowanej dawki lek należy podać możliwie jak najszybciej. Kolejne dawki powinny być następnie podawane z zachowaniem co najmniej 3-tygodniowych odstępów.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej luspaterceptu. Ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących chorych z ciężką niewydolnością nerek, podczas leczenia zaleca się regularną ocenę parametrów nerkowych.

Przeciwwskazaniem do stosowania luspaterceptu jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną. Ponadto, leku nie należy stosować również w ciąży.

U pacjentów z β-talasemią leczonych luspaterceptem obserwowano przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takich jak zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna czy udar niedokrwienny. Dotyczyły one przede wszystkim chorych po splenektomii, u których współistniały dodatkowe czynniki ryzyka zakrzepicy. Przed rozpoczęciem terapii należy ocenić indywidualne ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, a u pacjentów z grup wysokiego ryzyka rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Badania przeprowadzone u pacjentów z MDS i β-talasemią wykazały niewielki wzrost ciśnienia tętniczego podczas leczenia luspaterceptem. Z tego względu zaleca się regularne monitorowanie ciśnienia krwi przed kolejnymi dawkami leku. W przypadku utrzymującego się lub nasilającego nadciśnienia konieczne może być wdrożenie lub modyfikacja leczenia hipotensyjnego zgodnie z obowiązującymi wytycznymi

Luspatercept ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. U części pacjentów podczas terapii mogą jednak wystąpić zmęczenie, zawroty głowy lub omdlenia, dlatego przed wykonywaniem czynności wymagających pełnej koncentracji warto ocenić indywidualną reakcję organizmu na leczenie.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia luspaterceptem oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
Lek jest przeciwwskazany w ciąży, a przed rozpoczęciem terapii zaleca się wykonanie testu ciążowego. Dane dotyczące stosowania luspaterceptu u kobiet w ciąży nie są dostępne, natomiast badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu, obejmujący m.in. zwiększone ryzyko obumarcia płodu, zaburzenia wzrastania oraz wady rozwojowe. W przypadku zajścia w ciążę podczas terapii leczenie należy niezwłocznie przerwać.

Brak informacji dotyczących przenikania luspaterceptu do mleka kobiecego, dlatego podczas terapii należy zachować ostrożność. Lek wykryto w mleku karmiących samic szczurów, a jego potencjalny wpływ na noworodka lub niemowlę nie jest znany. Z tego względu należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia, czy zakończyć terapię, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz znaczenie leczenia dla matki.

Badania na zwierzętach wykazały ryzyko upośledzenia płodności u badanych osobników 

Podczas stosowania luspaterceptu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi obserwowano działania niepożądane o różnej częstotliwości występowania zaliczamy do nich występujące:

• bardzo często: zapalenie oskrzeli, zakażenia dróg moczowych, zawroty głowy, ból głowy, duszność, biegunkę, nudności, ból pleców, zmęczenie oraz osłabienie;
• często: zakażenia górnych dróg oddechowych, grypa, reakcje nadwrażliwości, hiperurykemię, omdlenia lub stany przedomdleniowe, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego lub pozycyjne zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, bóle stawów, bóle kości oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Przyjęcie zbyt dużej dawki substancji czynnej może spowodować wzrost stężenia hemoglobiny w osoczu powyżej bezpiecznej wartości. 

Luspatercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym wspomagającym dojrzewanie krwinek czerwonych. Mechanizm działania substancji czynnej polega na wiązaniu wybranych ligandów z nadrodziny TGF-β, co prowadzi do zahamowania szlaku sygnałowego Smad2/3 i poprawy dojrzewania późnych prekursorów erytrocytów w szpiku kostnym. Szlak Smad2/3 pełni istotną rolę w regulacji erytropoezy, a jego nadmierna aktywacja może hamować prawidłowe dojrzewanie krwinek czerwonych. Działanie luspaterceptu zmniejsza objawy schorzeń takich jak takich jak zespoły mielodysplastyczne i β-talasemia, powodując wzrost stężenia hemoglobiny w osoczu. 

Po podaniu podskórnym luspatercept wchłania się stopniowo, a maksymalne stężenie we krwi osiąga zwykle po około 7 dniach. Badania farmakokinetyczne wskazują, że wchłanianie leku jest proporcjonalne do zastosowanej dawki, a miejsce podania – ramię, udo lub brzuch – nie wpływa istotnie na jego biodostępność. 

Luspatercept ma strukturę białkową, ulega więc stopniowemu rozkładowi na mniejsze peptydy, a następnie aminokwasy. 

Luspatercept charakteryzuje się długim okresem półtrwania, wynoszącym średnio około 13 dni u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i około 11 dni u chorych z β-talasemią.