Trametynib, Trametinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Trametynib jest wskazany do leczenia u osób dorosłych z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniaka z przerzutami z mutacją genu BRAF V600, w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.

Stosuje się go również w terapii skojarzonej z dabrafenibem niedrobnokomórkowego raka płuca dorosłych pacjentów  wykazującego mutacje genu BRAF V600.

Dawkowanie uzależnione jest od jednostki chorobowej, stanu pacjenta, masy ciała, odpowiedzi na leczenie i jest ustalane indywidualnie przez doświadczonych lekarzy w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawka zwykle stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem wynosi 2 mg na dobę.

Lek należy podawać między posiłkami (co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po) popijając szklanką wody.

Przeciwwskazaniem do stosowania trametynibu jest uczulenie na ten lek oraz niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO).  Stosowanie trametynibu nie jest zalecane  u pacjentów z RVO w wywiadzie. 

Podczas leczenia skojarzonego trametynibu z dabrafenibem zgłaszano występowanie nowych nowotworów złośliwych skórnych lub w innej lokalizacji.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania trametynibu w leczeniu czerniaka z mutacją genu BRAF V600 z przerzutami do mózgu.

Podczas leczenia mogą wystąpić krwotoki. Zwykle mają przebieg łagodny, obserwowano jednak przypadki śmiertelne. 

Należy zachować ostrożność u osób z zaburzeniami lewej komory serca, gdyż w trakcie leczenia zgłaszano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF).

Również należy być ostrożnym i nie jest zalecane stosowanie leku u pacjentów z niedrożnością naczyń żylnych siatkówki (RVO), niewyrównaną jaskrą, niewyrownanym nadciśnieniem tętniczym i niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości. Trametynib może powodować zaburzenia widzenia takie jak odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki i niedrożność naczyń żylnych siatkówki.

Osoby z umiarkowaną lub silną niewydolnością wątroby powinni zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku, ponieważ jego główną drogą eliminacji są drogi żółciowe.

Należy kontrolować ciśnienie tętnicze przez rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Monoterapia i leczenie skojarzone z dabrafenibem może powodować wzrost ciśnienia.

Trametynib może powodować zatorowość płucną lub zapalenie żył głębokich. W takich przypadkach należy zaprzestać leczenia.

U pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego należy zachować szczególną ostrożność. Notowano przypadki zapalenia okrężnicy i perforacji przewodu pokarmowego (w tym przypadki śmiertelne) w trakcie leczenia trametynibem w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.

Trametynib należy podawać na czczo (co najmniej 1 godzinę przed jedzeniem lub 2 godziny po).

Pokarm zmniejsza wchłanianie leku z przewodu pokarmowego.

Należy ocenić zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych, gdyż trametynib może powodować zawroty głowy oraz senność, zaburzenia widzenia.

Nie należy stosować trametynibu w czasie ciąży. Nie ma wystarczających badań określających bezpieczeństwo stosowania  w czasie ciąży. W badaniach ma szczurach obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz zwiększoną liczbę poronień.

Nie ma badań, które informowałyby o tym czy trametynib przenika do mleka matki. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia.

Trametynib może obniżać płodność u kobiet. Badania na zwierzętach wykazały zaburzenia w rozwoju jajników, ciałka żółtego i śluzówki macicy. 

W badaniach toksyczności prowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono jednak wpływu leczenia na tkanki rozrodcze samców.

W badaniach klinicznych zgłoszono tylko jeden przypadek przypadkowego przedawkowania. Pacjent nie zgłaszał zdarzeń niepożądanych na skutek tego przedawkowania.

Trametynib jest inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). Jest selektywnym, allosterycznym oraz odwracalnym inhibitorem.

Kinazy białkowe MEK w czerniaku złośliwym są aktywowane często przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF. 

Trametynib hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją genów BRAF V600.

Trametynib wchłania się z przewodu pokarmowego i po 1,5 godzinie osiąga maksymalne stężenie we krwi. Podanie leku z tłustym pokarmem zmniejsza jego stężenie maksymalne w osoczu o 70% w porównaniu z podaniem na czczo.

Lek podany doustnie osiąga stężenie maksymalne o 72% mniejsze w porównaniu do podania dożylnego.

Trametynib wiąże się w 97,4% z białkami osocza.

Trametynib metabolizowany jest w wątrobie za pośrednictwem karboksyloesterazy 1b/c oraz karboksyloesterazy c na drodze deacetylacji,  deacetylacji z monooksygenacją lub w połączeniu z glukuronidacją. 

80% podanej dawki wydalanie jest z kałem, mniej niż 20% z moczem i mniej niż 0,1% z moczem w formie niezmienionej.