Retifanlimab, Retifanlimabum - Zastosowanie, działanie, opis

Retifanlimab znalazł zastosowanie w leczeniu nawracającego lub przerzutowego, zaawansowanego raka z komórek Merkla. Komórki Merkla to wyspecjalizowane komórki nabłonkowe znajdujące się w warstwie podstawnej naskórka, głównie w miejscach o dużej wrażliwości dotykowej, takich jak opuszki palców, wargi czy mieszki włosowe. Leczeniu można poddać nowotwory, które nie mogą zostać zabiegowi operacyjnemu lub radioterapii. 

Terapia retifanlimabem powinna być prowadzona przez lekarza specjalizującego się w terapii chorób nowotworowych. 

Zmiana dawki substancji czynnej w trakcie kuracji nie jest zalecana. Lek należy stosować raz w miesiącu, a zalecana dawka retifanlimabu wynosi 500 mg. Czas trwania wlewu nie powinien być krótszy niż 30 minut. Terapię z wykorzystaniem retifanlimabu można kontynuować przez okres 24 miesięcy lub do momentu wystąpienia objawów nieakceptowalnej toksyczności. 

W zależności od występujących podczas terapii działań niepożądanych oraz ich nasilenia konieczne może być wstrzymanie podawania lub całkowite przerwanie terapii. W niektórych przypadkach zalecane jest rozpoczęcie dodatkowego leczenia wspomagającego z wykorzystaniem kortykosteroidów. 

Przeciwwskazaniem do stosowania substancji czynnej jest wystąpienie nadwrażliwości na retifanlimab.

Retifanlimab może powodować zapalenie płuc o podłożu immunologicznym. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów i oznak tej choroby. W razie podejrzenia konieczne jest potwierdzenie diagnozy badaniem obrazowym oraz wykluczenie innych możliwych przyczyn. W zależności od stanu pacjenta należy dostosować leczenie retifanlimabem i w razie potrzeby włączyć do terapii kortykosteroidy.

Retifanlimab, w związku ze swoim mechanizmem działania może wywoływać także inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym potencjalnie ciężkie powikłania. Należą do nich m.in. zapalenie błony naczyniowej oka, neuropatie demielinizacyjne (w tym zespół Guillaina-Barrégo), zapalenie stawów, zapalenie stawów, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśni oraz zapalenie trzustki. W przypadku pojawienia się opisanych działań niepożądanych konieczna może być modyfikacja leczenia lub całkowite zatrzymanie terapii. 

Retifanlimab może powodować immunologiczną cukrzycę typu 1. Pacjentów należy obserwować pod kątem podwyższonego stężenia glukozy we krwi oraz innych objawów cukrzycy. W przypadku ciężkiej hiperglikemii należy rozpocząć insulinoterapię i wstrzymać leczenie retifanlimabem. Terapia może zostać wznowiona po wyrównaniu poziomu glukozy.

U pacjentów leczonych retifanlimabem mogą wystąpić zaburzenia endokrynologiczne, takie jak niedoczynność lub nadczynność tarczycy (w tym zapalenie tarczycy), niewydolność kory nadnerczy, zapalenie przysadki mózgowej czy cukrzycowa kwasica ketonowa.

Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w jego trakcie należy kontrolować czynność tarczycy i poziom kortyzolu, a także monitorować pacjentów pod kątem objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia hormonalne, do których zaliczamy:

• niedoczynność i nadczynność tarczycy - wymagają leczenia objawowego i ewentualnej modyfikacji terapii retifanlimabem;
• stan zapalny przysadki mózgowej - konieczne jest monitorowanie objawów oraz zastosowanie kortykosteroidów i hormonalnej terapii zastępczej;
• niewydolność nadnerczy - leczenie obejmuje kortykosteroidy i terapię hormonalną zastępczą.

Pacjenci z podejrzeniem endokrynopatii powinni być szybko diagnozowani i leczeni zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z uwzględnieniem modyfikacji terapii retifanlimabem.

Retifanlimab może powodować immunologiczne zapalenie nerek. Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem zmian w funkcji nerek, w tym poprzez ocenę poziomu kreatyniny, wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz badanie ogólne moczu w celu wykrycia białkomoczu lub krwinkomoczu. W niektórych przypadkach zasadne będzie rozpoczęcie terapii sterydami. 

Po zastosowaniu retifanlimabu na szerszą skalę zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu narządów litych u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1. Leczenie tym produktem może zwiększać ryzyko odrzucenia u biorców przeszczepów, dlatego należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem terapii.

U pacjentów po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych przed lub po leczeniu przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1 mogą wystąpić ciężkie, w tym śmiertelne powikłania, takie jak nadostra, ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, choroba okluzyjna żył wątrobowych po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności oraz zespół gorączkowy wymagający podania steroidów. Powikłania te mogą pojawić się mimo zastosowania leczenia interwencyjnego pomiędzy terapią blokującą PD-1/PD-L1 a allogenicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani w kierunku objawów wskazujących na powikłania związane z przeszczepem, a w razie ich wystąpienia należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie interwencyjne.

Retifanlimab może wywoływać immunologiczną wysypkę lub zapalenie skóry. Podczas terapii występowały ciężkie reakcje, takie jak złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, polekowa wysypka z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi czy toksyczna nekroliza naskórka. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia osób, które w przeszłości doświadczyły ciężkich reakcji skórnych stanowiących zagrożenie dla życia. Pacjentów należy monitorować pod kątem zmian skórnych, a w razie potrzeby przerwać lub zmodyfikować leczenie oraz włączyć kortykosteroidy.

Retifanlimab może wywoływać reakcje związane z infuzją, które w niektórych przypadkach są ciężkie i zagrażają życiu. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów tych reakcji, a w razie potrzeby zmodyfikować leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie wspomagające. U osób, u których wystąpiły takie reakcje, można rozważyć zastosowanie premedykacji lekami przeciwgorączkowymi i przeciwhistaminowymi w celu ograniczenia ryzyka ich ponownego pojawienia się.

Retifanlimab może powodować immunologiczne zapalenie jelita grubego, często objawiające się biegunką. Pacjentów należy obserwować pod kątem oznak i objawów choroby, a w razie potrzeby zmodyfikować terapię oraz zastosować leki przeciwbiegunkowe i kortykosteroidy.

Substancja czynna może nieznacznie wpływać na proces obsługi maszyn oraz proces prowadzenia pojazdów. Retifanlimab może spowodować wystąpienie zmęczenia, które może negatywnie wpływać na wymienione czynności, w związku z czym zalecana jest ocena reakcji pacjenta na leczenie przed ich podjęciem. 

Stosowanie kortykosteroidów lub innych immunosupresantów przed rozpoczęciem terapii retifanlimabem nie jest zalecane. Wymienione leki mogą ograniczać skuteczność substancji czynnej i zmniejszać szanse na powodzenie terapii. 

Kortykosteroidy mogą być stosowane jako preparaty wspomagające terapię podczas wystąpienia działań niepożądanych po podaniu retifanlimabu lub podczas premedykacji po zastosowanej wcześniej chemioterapii jako środki przeciwwymiotne. 

Kobiety w ciąży lub starające się o dziecko nie powinny przyjmować retifanlimabu. Substancja czynna może przenikać przez barierę łożyska podobnie jak ludzkie immunoglobuliny. Badania na zwierzętach wykazały, że inhibicja szlaku PD-1/PD-L1 może spowodować odrzucenie rozwijającego się płodu. Brak badań wykluczających takie ryzyko u ludzi, jednak ze względu na mechanizm działania retifanlimab może negatywnie wpływać na rozwijający się płód. 

W przypadku kobiet w okresie rozrodczym zalecane jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych w trakcie terapii retifanlimabem oraz cztery miesiące po zakończeniu leczenia. 

Retifanlimab może przenikać do pokarmu kobiety karmiącej. Brak badań dotyczących bezpieczeństwa terapii podczas laktacji. W przypadku rozpoczęcia terapii przez kobietę karmiącą zalecane jest podjęcie decyzji o zaprzestaniu karmienia piersią lub o wstrzymaniu infuzji retifanlimabu. Decyzja powinna być podjęta po starannym rozważeniu stosunku korzyści odniesionych z leczenia przez matkę oraz korzyści wynikających z kontynuacji karmienia piersią u dziecka. 

Po infuzji retifanlimabu istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych o różnej częstotliwości występowania. W trakcie terapii zgłaszano występowanie:

• bardzo często: niedokrwistości, zmniejszonego łaknienia, biegunki, nudności, zaparć, bólu stawów, zmęczenia;
• często: niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, parestezji, immunologicznego zapalenia płuc, zapalenia jelita grubego, uszkodzenia komórek wątroby, zapalenia wątroby, ostrego uszkodzenia nerek, niewydolności nerek, zapalenia cewkowo-śródmiąższowego nerek, gorączki, zwiększenia aktywności aminotransferaz, zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, reakcji związanej z infuzją;
• niezbyt często: niedoczynności nadnerczy, zapalenia tarczycy, zapalenia przysadki mózgowej, cukrzycy typu 1, polineuropatii, radikulopatii, paraliżu strun głosowych, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia rogówki, zapalenia osierdzia, zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia trzustki, hiperbilirubinemii, zapalenia dróg żółciowych, zapalenia stawów, zapalenia mięśni, eozynofilowego zapalenia powięzi, polimialgii reumatycznej, zwiększenia aktywności amylazy, zwiększenia aktywności lipazy, podwyższonego stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenia stężenia hormonu tyreotropowego we krwi.

Brak informacji dotyczących specyficznych objawów występujących po przyjęciu zbyt dużej ilości substancji czynnej. W przypadku potwierdzonego przedawkowania należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające zgodne z najnowszymi wytycznymi medycznymi. 

Retifanlimab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, który wchodzi w połączenie z receptorem PD-1. Połączenie z receptorem powoduje zablokowanie miejsca aktywnego zajmowanego w procesie nowotworowym przez ligandy PD-L1 i PD-L2. Pozwala to na odblokowanie odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko komórkom nowotworu, ponieważ ligandy PD-L1 oraz PD-L2 występujące na powierzchni komórek nowotworowych skutecznie wyciszają układ odpornościowy chorego, przez co rozwój nowotworu nie napotyka na bariery immunologiczne gospodarza. Retifanlimab powoduje zwiększenie aktywności limfocytów T oraz mediatorów stanu zapalnego - cytokin, co prowadzi do nasilenia działania cytotoksycznego i ograniczenia rozwoju nowotworu. 

Lek jest podawany drogą dożylną, więc jego biodostępność jest całkowita. 

Substancja czynna ulega przemianom katabolicznym na mniejsze białka oraz aminokwasy. 

Produkty metabolizmu retifanlimabu są wykorzystywane jako substancje budulcowe lub w niewielkiej ilości są usuwane z organizmu z moczem.