Adagrasib, Adagrasibum - Zastosowanie, działanie, opis

Adagrasib znalazł zastosowanie w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP, ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) z obecnością mutacji KRAS G12C, u których doszło do progresji choroby pomimo zastosowania co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.

Leczenie adagrasibem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed podaniem leku należy potwierdzić obecność mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu diagnostycznego.

Zalecana dawka to 1200 mg substancji czynnej w dawkach podzielonych - zazwyczaj przyjmowane dwa razy na dobę. Leczenie prowadzi się do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Jeśli od planowego przyjęcia leku upłynęły mniej niż 4 godziny, dawkę należy przyjąć możliwie szybko. Po upływie ponad 4 godzin trzeba ją pominąć i kontynuować leczenie zgodnie z dotychczasowym schematem. W razie wymiotów po przyjęciu adagrasibu nie należy stosować dodatkowej dawki.

W przypadku wystąpienia istotnych działań niepożądanych zaleca się czasowe przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie terapii – w zależności od rodzaju i nasilenia objawów. Po ustąpieniu toksyczności do stopnia ≤1 lub powrocie do stanu wyjściowego leczenie można wznowić w kolejnej niższej dawce. Trwałe odstawienie adagrasibu należy rozważyć m.in. w przypadku ciężkiej hepatotoksyczności lub wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem odstępu QTc.

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności adagrasibu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, dlatego brak jest zaleceń dotyczących stosowania leku w tej grupie.

Adagrasib stosuje się doustnie, z posiłkiem lub niezależnie od jedzenia. Przyjmowanie leku podczas posiłku może poprawiać jego tolerancję. Tabletki należy połykać w całości i popijać wodą. U pacjentów mających trudności z połykaniem tabletki można rozpuścić w wodzie zgodnie z zaleceniami producenta.

Adagrasibu nie należy stosować u pacjentów z nadwrażliwością na tę substancję czynną. Ponadto, przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie leków będących substratami izoenzymu CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, ze względu na ryzyko wystąpienia istotnych interakcji mogących wpływać na bezpieczeństwo terapii.

Podczas leczenia adagrasibem często występują działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, przede wszystkim biegunka, nudności i wymioty. Pacjentów należy monitorować pod kątem nasilenia tych objawów oraz wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające, obejmujące nawodnienie oraz stosowanie leków przeciwbiegunkowych i przeciwwymiotnych. W przypadku cięższych działań niepożądanych może być konieczne czasowe wstrzymanie terapii lub zmniejszenie dawki leku.

Adagrasib jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4, dlatego może znacząco zwiększać stężenie leków metabolizowanych z udziałem tego szlaku. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie substancji będących substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ może to prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych.

W trakcie leczenia zgłaszano ciężkie skórne działania (SCAR) niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół DRESS. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach tych reakcji i monitorować pod kątem ich wystąpienia. W przypadku podejrzenia SCAR terapię należy natychmiast przerwać i skierować chorego do specjalistycznej diagnostyki. Potwierdzenie któregokolwiek z wymienionych zespołów skórnych stanowi wskazanie do trwałego zakończenia leczenia adagrasibem.

Leczenie adagrasibem wiąże się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc, dlatego przed rozpoczęciem terapii zaleca się wykonanie badania EKG, a następnie jego okresowe powtarzanie w trakcie leczenia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, współistniejącym wydłużeniem QTc, przebytą arytmią, niewydolnością serca lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy również unikać jednoczesnego stosowania leków wydłużających odstęp QT. W przypadku istotnego wydłużenia QTc konieczne może być przerwanie terapii, zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia, zwłaszcza jeśli wystąpią objawy zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca.

Adagrasib wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, w tym zawroty pochodzenia błędnikowego, oraz uczucie zmęczenia. Pacjentów należy poinformować, aby w przypadku pojawienia się tych objawów powstrzymali się od prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn oraz wykonywania czynności wymagających pełnej koncentracji do czasu ich ustąpienia.

Jednoczesne stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) jest niewskazane. Indukcja CYP3A4 i P-gp przez składniki dziurawca może zmniejszać ekspozycję na adagrasib, prowadząc do obniżenia skuteczności leczenia. W trakcie terapii należy unikać wszystkich produktów zawierających wyciągi z dziurawca, w tym suplementów diety i preparatów ziołowych.

Brakuje danych dotyczących stosowania adagrasibu u kobiet w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie dostarczyły wystarczających informacji dotyczących wpływu leku na reprodukcję, dlatego stosowanie w okresie ciąży nie jest zalecane.

Adagrasib nie powinien być wykorzystywany w terapii kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Pacjentki powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Nie wiadomo, czy adagrasib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego ani jaki wpływ mogą wywierać na dziecko karmione piersią lub proces laktacji. Ze względu na brak danych nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia, dlatego adagrasib nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki adagrasibu konieczne jest przerwanie leczenia. Jeśli to konieczne należy rozpocząć leczenie wspomagające. 

Adagrasib jest selektywnym i nieodwracalnym inhibitorem białka KRAS G12C. Lek tworzy trwałe wiązanie z resztą cysteiny obecną w zmutowanym białku, stabilizując je w nieaktywnej postaci związanej z GDP (guanozyno-5′-difosforan).
W efekcie dochodzi do zahamowania zależnego od KRAS przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych odpowiedzialnych za proliferację i przeżycie komórek nowotworowych. W badaniach przedklinicznych adagrasib hamował wzrost komórek nowotworowych z mutacją KRAS G12C oraz prowadził do regresji guzów przy minimalnym wpływie na komórki niezawierające tej mutacji.

Maksymalne stężenia adagrasibu występuje po około 6 godzinach od przyjęcia dawki. 

Adagrasib występuje w osoczu w postaci sprzężonej z białkami na poziomie 99%. 

Adagrasib jest metabolizowany głównie przez podjednostkę CYP3A4 cytochromu p450.

Substancja czynna jest wydalana z kałem (około 75% dawki), oraz z moczem (około 4.5% dawki).