Bakterie jelitowe „żywią się” lekami

Naukowcy odkryli jeden z pierwszych konkretnych przykładów tego, jak mikrobiom może zakłócać zamierzoną drogę leku przez ciało. Skupiając się na lewodopie (L-dopa) stosowanym w leczeniu choroby Parkinsona, byli w stanie stwierdzić które bakterie z bilionów gatunków są odpowiedzialne za degradację leku i powstrzymanie tej interferencji mikrobiologicznej.

Choroba Parkinsona atakuje komórki nerwowe w mózgu wytwarzające dopaminę, bez których organizm może cierpieć na drżenie, sztywność mięśni i problemy z równowagą oraz koordynacją. L-dopa dostarcza dopaminę do mózgu, aby złagodzić te objawy, ale tylko około 1 do 5% leku faktycznie do niego dociera. Ta liczba oraz skuteczność leku różni się znacznie w zależności od pacjenta. Od czasu wprowadzenia L-dopy pod koniec lat 60. naukowcy wiedzieli, że enzymy obecne w organizmie mogą rozkładać L-dopę w jelitach, zapobiegając przedostaniu się leku do mózgu. Przemysł farmaceutyczny wprowadził nowy lek — karbidopę w celu zablokowania niepożądanego metabolizmu L-dopa. Dzięki temu leczenie wydawało się być skuteczne.

Skuteczność leku zależy od bakterii w jelitach

Jak twierdzą badacze, przebieg metabolizmu u różnych ludzi bywa odmienny. Z tego względu u niektórych pacjentów lek może wykazywać mniejszą skuteczność oraz (gdy L-dopa przekształca się w dopaminę poza mózgiem) powodować działania niepożądane, w tym ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe i rytmu serca. Jeśli mniej leku dociera do mózgu, pacjenci często otrzymują większą dawkę w celu opanowania objawów, potencjalnie nasilając te działania niepożądane.

Zdaniem autorów badania podejrzane drobnoustroje mogą być przyczyną zniknięcia L-dopy. Od czasu wcześniejszych analiz, które wykazały, że antybiotyki poprawiają reakcję pacjenta na L-dopę, naukowcy spekulują, iż winę mogą ponosić bakterie. Mimo to nikt nie określił, które ich gatunki mogą być winne ani w jaki sposób i dlaczego żywią się lekiem. Aby to sprawdzić, uczeni wzięli pod lupę nietypowy związek L-dopy z dopaminą. 

Żarłoczna bakteria

Korzystając z projektu Human Microbiome Project, zespół przeczesywał bakteryjne DNA, aby zidentyfikować te mikroorganizmy jelitowe, które mają geny kodujące podobny enzym. Kilka pasuje do ich kryteriów, ale tylko jeden szczep — Enterococcus faecalis (E. faecalis) pożerał wszystkie L-dopa za każdym razem. Dzięki temu odkryciu zespół dostarczył pierwszych mocnych dowodów łączących E. faecalis i enzym bakteryjny (zależną od PLP dekarboksylazę tyrozynową lub TyrDC) z metabolizmem L-dopa. Jednakże ludzki enzym może i przekształca L-dopę w dopaminę w jelitach, przy czym ta sama reakcja karbidopy ulega zatrzymaniu. Dlaczego zatem E.faecalis znajduje się poza zasięgiem karbidopy?

Chociaż enzymy ludzkie i bakteryjne są poddawane dokładnie takiej samej reakcji chemicznej, bakteryjna przebiega nieco inaczej. Naukowcy spekulują, że karbidopa może nie być w stanie przeniknąć do komórek drobnoustrojów lub niewielka strukturalna wariancja jest w stanie zapobiec interakcji leku z enzymem bakteryjnym. Jeśli to prawda, inne metody leczenia ukierunkowane na gospodarza mogą być tak samo nieskuteczne jak karbidopa stosowana przeciwko podobnym drobnoustrojom. Przyczyna może nie mieć znaczenia, ponieważ zespół naukowców odkrył cząsteczkę zdolną do hamowania enzymu bakteryjnego.

Bakterie jelitowe — szansa na nowe terapie

Wspomniana cząsteczka wyłącza ten niechciany metabolizm bakteryjny bez zabijania bakterii — po prostu celuje w nieistotny enzym. Ten i podobne związki mogą stanowić punkt wyjścia do opracowania nowych leków w celu poprawy terapii L-dopą u pacjentów z chorobą Parkinsona. Zespół mógł na tym poprzestać. Jednak kontynuował prace, aby odkryć drugi krok w metabolizmie drobnoustrojów L-dopa.

Po przekształceniu leku przez E. faecalis w dopaminę, drugi organizm przeobraża ją w inny związek, którym jest meta-tyramina. Aby go znaleźć, zespół podjął się eksperymentowania z próbką kału. Poddał swoją różnorodną społeczność drobnoustrojową grze darwinowskiej, karmiąc dopaminą hordy drobnoustrojów, aby zobaczyć, która z nich poradzi sobie najlepiej.

Zwycięzcą okazała się Eggerthella lenta. Bakterie te zużywają dopaminę, wytwarzając meta-tyraminę jako produkt uboczny. Ten rodzaj reakcji jest trudny nawet dla chemików. Jak twierdzą naukowcy, nie ma sposobu, aby to zrobić w warunkach laboratoryjnych, a wcześniej nie znano żadnych enzymów zdolnych do wykonania tak dokładnej reakcji. Produkt uboczny meta-tyraminy może przyczyniać się do niektórych szkodliwych skutków ubocznych L-dopa, ale dokładna analiza tego zjawiska wymaga dalszych badań. Oprócz implikacji dla pacjentów z chorobą Parkinsona pojawiają się kolejne pytania: dlaczego bakterie przystosowują się do stosowania dopaminy, która jest zazwyczaj związana z mózgiem? Co jeszcze mogą zrobić mikroby? Czy ta chemia wpływa na zdrowie człowieka?

Drobnoustroje jelitowe mogą przyczyniać się do dramatycznej zmienności obserwowanej w przypadku działań niepożądanych i skuteczności między różnymi pacjentami przyjmującymi L-dopę.

Zakłócenie mikrobiologiczne nie może ograniczać się do L-dopy i choroby Parkinsona. Opisane badania mogą stać się przyczynkiem do dodatkowych prowadzonych w celu odkrycia, kto dokładnie zasiedla jelita, co może zrobić i jak wpłynąć na zdrowie — lepiej lub gorzej.


Podziel się: