Obniżenie poziomu amoniaku zwiększa odpowiedź na leczenie guza okrężnicy

Rak jelita grubego jest trzecim najczęściej występującym rodzajem raka i drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka na świecie.  Naukowcy z Uniwersytetu Medycznego w Michigan (USA) odkryli, że wysoki poziom amoniaku w guzach raka okrężnicy może uniemożliwić im odpowiedź na immunoterapię. Dowiedziono również, że obniżenie poziom amoniaku lekami na hiperamonemię, sprawia, że są one bardziej wrażliwe na leczenie.

Rak jelita grubego jest trzecim najczęściej występującym rodzajem raka i drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka na całym świecie. Dotychczas nie udało się opracować jednego skutecznego lekarstwa na raka jelita grubego. Opcje leczenia obejmują operację (kolektomia), chemioterapię, immunoterapię i radioterapię. Wyniki badań zostały niedawno opublikowane w czasopiśmie Cell Metabolism.

Rak okrężnicy a amoniak

Amoniak jest jednym z naturalnie występujących produktów przemiany materii w organizmie. Ciało wytwarza amoniak podczas procesu trawienia, który jest następnie przenoszony do wątroby, gdzie jest przekształcany w mocznik i usuwany z organizmu podczas oddawania moczu.

W ciele znajduje się 2 biliony bakterii zwanych mikrobiomem. Specjaliści twierdzą, że u pacjentów z rakiem okrężnicy występują pewne zakłócenia tego mikrobiomu, które prowadzą do rozpadu niektórych produktów zwiększających ilość amoniaku w komórkach raka okrężnicy. Jeśli u pacjenta nie rozwija się rak jelita grubego, komórki jelitowe mogą usuwać amoniak poprzez enzymy cyklu mocznikowego, co nie jest możliwe, kiedy w jelicie rozwija się rak, ponieważ ilość enzymów w cyklu mocznikowym u tych pacjentów jest zmniejszona.

Zatrzymanie interferencji komórek T – na czym polega?

Zespół z Michigan wykorzystał mysi model. Naukowcy próbowali wytypować komórki raka jelita, w których będzie wysoki poziom amoniaku doprowadzający do zmniejszenia liczby limfocytów T. Komórki T są rodzajem białych krwinek w układzie odpornościowym organizmu. Odpowiadają za walkę z infekcjami i rakiem. Naukowcy uważają, że amoniak zakłóca sposób, w jaki limfocyty T mogą wytwarzać cząsteczki przeciwutleniaczy, takie jak GSHT.

W kolejnym etapie i wciąż korzystając z modelu mysiego, naukowcy zastosowali zatwierdzone przez Agencję ds. Leków i Żywności (FDA, ang. Food and Drug Administration) leki na hiperamonemię, aby obniżyć poziom amoniaku w guzach raka okrężnicy. Terapia ta spowodowała, że guzy stały się bardziej wrażliwe na leczenie immunoterapią.

Jeden z badaczy podkreślił, że immunoterapie nie działają dobrze w przypadku większości nowotworów okrężnicy i najprawdopodobniej  oporność na tę terapię jest częściowo spowodowana wpływem amoniaku na limfocyty T. Jeśli zmniejszy się ilość amoniaku w guzie, zwiększy to skuteczność immunoterapii.

Co dalej? Kiedy nastąpi etap badań klinicznych nad rakiem jelita grubego?

Naukowcy muszą zbadać, które konkretnie bakterie odpowiadają za zwiększenie stężenia amoniaku w nowotworach jelita grubego. Potem będą musieli zbadać szlaki metaboliczne w limfocytach T wywołane przez amoniak. Trzecim krokiem będzie przeniesienie zgromadzonej wiedzy na modele pozostałych typów nowotworów. Ostatnim etapem będzie przeprowadzone badań klinicznych na ludziach, w których możnaby użyć ornityny (jeden z trzech aminokwasów biorących udział w cyklu mocznikowym) lub fenylomaślanu glicerolu (trigliceryd wykorzystywanyw leczeniu rzadkich zaburzeń cyklu mocznikowego), aby sprawdzić, czy byłoby to korzystne wśród pacjentów z rakiem okrężnicy.