Fenylomaślan glicerolu, Glyceroli phenylbutyras - Zastosowanie, działanie, opis

Fenylomaślan glicerolu jest przeznaczony do przewlekłego stosowania w terapii wspomagającej u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, w tym z niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej I, karbamoilotransferazy ornitynowej, syntetazy argininobursztynianowej, liazy argininobursztynianowej, arginazy I i translokazy ornitynowej (tzw. zespół hiperamonemia-hiperornitynemia-homocytrulinemia), których nie można skutecznie leczyć wyłącznie przez ograniczenie spożycia białka czy suplementację aminokwasów. Fenylomaślan glicerolu powinien byc stosowany z dietą ubogą w białko, a w niektórych przypadkach z suplementacją (np. niezbędnych aminokwasów).

Stosowanie fenylomaślanu glicerolu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Terapia powinna być połączona z dietą ograniczająca spożycie białka lub suplementacją na przykład niezbędnymi aminokwasami, zależnie od dziennego spożycia białka. Dobowa dawka powinna być ustalana indywidualnie w oparciu o dobowe spożycie białka i stopień, w jakim pacjent je toleruje oraz z uwzględnieniem wcześniej stosowanego sposobu leczenia.

Przeciwwskazaniami są nadwrażliwość na fenylomaślan glicerolu oraz leczenie ostrej hiperamonemii.

W trakcie leczenia fenylomaślanem glicerolu może wystąpić ostra hiperamonemia, w tym encefalopatia hiperamonemiczna. Niewydolność trzustki lub zaburzenia wchłaniania jelitowego osłabiają przyswajanie fenylomaślanu glicerolu. Zbyt mała ilość enzymów trzustkowych uniemożliwia efektywną hydrolizę substancji do glicerolu i aktywnego fenylomaślanu, a przez to utrudnia skuteczną kontrolę stężenia amoniaku we krwi. Stężenie amoniaku powinno być ściśle kontrolowane u pacjentów z niewydolnością trzustki. Powinni być monitorowani pod kątem występowania objawów neurotoksycznych (np. nudności, splątanie, senność), które w badaniach klinicznych wiązane były z wysokim stężeniem kwasu fenylooctowego, metabolitu kwasu fenylomasłowego. Zalecane dawki powinny być na bieżąco dostosowywane w oparciu o monitorowane stężenia amoniaku, kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu oraz glutaminy i fenyloacetyloglutaminy w moczu, a także stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu. Stężenie amoniaku powinno być ściśle kontrolowane przy jednoczesnym stosowaniu fenylomaślanu glicerolu i leków takich jak kortykosteroidy, kwas walproinowy czy haloperidol.

Stosowanie niektórych leków u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego może spowodować podwyższenie stężenia amoniaku. Dodatkowo, stosowanie razem z nimi fenylomaślanu glicerolu może spowodować pewne komplikacje. Leki przeciwpadaczkowe jak kwas walproinowy i jego sole, niektóre leki neuroleptyczne jak haloperidol wywołują podwyższone stężenie amoniaku - hiperamonemię. Stosowanie kortykosteroidów może doprowadzić do rozpadu białek, nadmiaru wolnych aminokwasów, a po ich metabolizmie do hiperamonemii. U pacjentów stosujących wyżej wymienione leki oraz fenylomaślan glicerolu należy często kontrolować stężenie amoniaku. Stosowany w dnie moczanowej probenecyd może zahamować wydalanie metabolitów fenylomaślanu przez nerki. Jednoczesne stosowanie z lekami hamującymi działanie lipaz jak na przykład orlistat lub samą lipazą stosowaną w chorobach trzustki może wpłynąć na zakłócenie hydrolizy fenylomaślanu i jego wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Badania pokazały, iż fenylomaślan glicerolu lub jego metabolity jak kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy są słabymi induktorami CYP3A4 i mogą wpłynąć na metabolizm innych leków, które są substratami tego izoenzymu. Nie można wykluczyć zmniejszonego działania na przykład doustnych leków antykoncepcyjnych, leków uspokajających z grupy benzodiazepin jak np. midazolamu.

Badania nie wykazały niezgodności fizycznych i chemicznych z pożywieniem oraz suplementami diety lub specjalistycznymi środkami przeznaczenia żywieniowego u osób z chorobami metabolicznymi.

Stosowanie fenylomaślanu glicerolu może wiązać się z poważnymi skutkami ubocznymi jak bóle i zawroty głowy, dlatego osoby z takimi objawami nie powinny prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych.

Fenylomaślan glicerolu nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, jeśli ich stan kliniczny tego nie wymaga. W przypadku zajścia w ciążę, należy poinformować lekarza.

Fenylomaślan glicerolu przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Przed rozpoczęciem karmienia przez pacjentkę należy poradzić się lekarza i podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przyjmowania fenylomaślanu glicerolu.

Fenylomaślan glicerolu na badanych zwierzętach laboratoryjnych nie wywierał negatywnego wpływu na ich płodność. Brak jest danych na temat ludzi.

U pacjentów, którzy przedawkowują fenylomaślan glicerolu, może dochodzić do kumulacji aktywnego metabolitu, kwasu fenylooctowego, co sprzyja wystąpieniu objawów neurotoksyczności. W przypadku przedawkowania należy odstawić podawanie i rozpocząć monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych.

Fenylomaślan glicerolu jest triglicerydem zawierającym 3 cząsteczki kwasu 4-fenylomasłowego związane ze szkieletem glicerolu. Wykorzystywany jest w leczeniu rzadkich zaburzeń cyklu mocznikowego związanych z dziedzicznym niedoborem enzymów lub transporterów niezbędnych do syntezy mocznika z amoniaku. Brak tych enzymów lub transporterów powoduje nagromadzenie się we krwi i mózgu pacjentów amoniaku w toksycznym stężeniu. Fenylomaślan glicerolu jest prolekiem. Lipazy trzustkowe hydrolizują go z wytworzeniem kwasu 4-fenylomasłowego, który z kolei jest przekształcany poprzez beta-utlenianie do kwasu fenylooctowego, aktywny metabolit. Poprzez acetylację w wątrobie i nerkach kwas fenylooctowy jest sprzęgany z glutaminą (która zawiera 2 atomy azotu), czego produktem jest wydalana przez nerki fenyloacetyloglutaminę. Z molarnego punktu widzenia fenyloacetyloglutamina zawiera, podobnie jak mocznik,  2 mole azotu i stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu.

Fenylomaślan glicerolu po podaniu doustnym jest hydrolizowany przez lipazy trzustkowe  do szkieletu glicerolu i  kwasu 4-fenylomasłowego, który ulega dalszym przekształceniom do kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy. Stężenie maksymalne tych trzech substancji w osoczu u zdrowych osób po przyjęciu dawki 2,9 ml/m² jest osiągane odpowiednio po 2,4 i 4 godzinach. U pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w stanie równowagi występuje po 8, 12 i 10 godzinach. 

Wiązanie metabolitów fenylomaślanu glicerolu: kwas 4-fenylomasłowy i kwasu fenylooctowego z białkami osocza zależy od ich stężenia. W przypadku fenyloacetyloglutaminy zależności stopnia wiązania od stężenia nie stwierdzono.

Fenylomaślan glicerolu jest prolekiem. Po podaniu doustnym w przewodzie pokarmowym ulega hydrolizie z udziałem lipaz trzustkowych do kwasu 4-fenylomasłowego i szkieletu glicerolu. Kwas 4-fenylomasłowy ulega β-oksydacji do kwasu fenylooctowego. Ten z kolei ulega sprzęganiu z glutaminą w wątrobie i nerkach do fenyloacetyloglutaminy, która ulega wydaleniu z moczem.

Kwas 4-fenylomasłowy jest eliminowany z moczem w postaci fenyloacetyloglutaminy w blisko 70%. Fenylooctan i kwas 4-fenylomasłowy stanowią niewielki odsetek metabolitów wydalanych z moczem (poniżej 1% dawki).