Co to jest zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)? Jak ją rozpoznać i leczyć?

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) jest nabytą mikroangiopatią zakrzepową. Oznacza to, że u dotychczas zdrowej osoby odkładają się agregaty płytek krwi (trombocytów) w drobnych naczyniach krwionośnych. Proces ten może prowadzić do niedoboru trombocytów na skutek ich nadmiernego zużycia oraz do niedokrwienia wielu narządów z powodu zablokowania przepływu krwi w kapilarach. TTP zalicza się do chorób autoimmunologicznych i występuje trzykrotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa – objawy

Na TTP typowo chorują młode, dotychczas zdrowe kobiety. Czynnikiem wyzwalającym, który powoduje ujawnienie się tego zaburzenia, może być ciąża lub infekcja. Typowe objawy obecne w ostrej fazie choroby dzielą się na trzy grupy.

1. Spowodowane niedokrwieniem narządów (ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, nerek, płuc i serca):

• ból głowy, zaburzenie widzenia, splątanie, drgawki,
• biegunka, ból brzucha, nudności,
• krwiomocz, białkomocz lub zatrzymanie produkcji moczu,
• ból w klatce piersiowej, duszność, kaszel, przyśpieszona akcja serca.

2. Wywołane małopłytkowością (cechy skazy krwotocznej):

• obecność drobnych wybroczyn krwawych na skórze,
• skłonność do siniaczenia.

3. Spowodowane uszkodzeniem krwinek czerwonych (hemolizą):

• żółtaczka lub bladość skóry,
• nadmierna męczliwość,
• powiększenie wątroby i śledziony.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa a zespół Upshawa i Schulmana

Zespół Upshawa i Schulmana, w przeciwieństwie do zakrzepowej plamicy małopłytkowej, jest chorobą wrodzoną. Jego przyczyną jest mutacja genetyczna powodująca obniżenie aktywności białka ADAMTS13 poniżej 5%. Zespół Upshawa i Schulmana najczęściej występuje rodzinnie, ponieważ dziedziczy się autosomalnie recesywnie – chorzy rodzice przekazują wadliwe geny potomstwu. Co ciekawe, objawy obu zaburzeń są niemal identyczne i mogą ujawnić się w podobnych okolicznościach, np. w trakcie ciąży, chociaż u pacjentów z postacią wrodzoną plamicy małopłytkowej choroba często manifestuje się już w dzieciństwie. Bardzo ważne jest dokładne ustalenie etiologii i rozróżnienie obu jednostek chorobowych, ponieważ skuteczne metody lecznicze stosowane w zespole Upshawa i Schulmana ograniczają się jedynie do plazmaferezy.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa – przyczyny i patogeneza

TTP jest spowodowane obecnością autoprzeciwciał przeciwko osoczowej metaloproteinazie ADAMTS13. Białko to w normalnych warunkach powinno rozkładać agregaty czynnika von Willebranda i tym samym zapobiegać tworzeniu się zakrzepów w naczyniach krwionośnych. Ze względu na niedobór ADAMTS13, spowodowany jego niszczeniem, powstają ultraduże multimery czynnika von Willebranda inicjujące adhezję płytek krwi do ścian naczyń i ich późniejszą kumulację. Proces ten jest szczególnie nasilony w drobnych kapilarach doprowadzających krew do poszczególnych organów. Powstający czop z trombocytów ogranicza dostarczanie tlenu i substancji odżywczych do narządów, prowadząc do ich niewydolności, na co najbardziej wrażliwe są m.in. ośrodkowy układ nerwowy, nerki, przewód pokarmowy i płuca.

Ponadto mechanicznemu uszkodzeniu podczas przeciskania się przez zwężone naczynia krwionośne ulegają erytrocyty – czerwone krwinki odpowiedzialne za transport gazów oddechowych. Proces ten, zwany hemolizą wewnątrznaczyniową, może powodować żółtaczkę i powiększenie wątroby za sprawą uwalniania się z uszkodzonych erytrocytów nadmiernych ilości bilirubiny. Dodatkowo wyczerpaniu ulegają zapasy trombocytów, co powoduje problemy z krzepliwością i powstawanie drobnych podskórnych wylewów krwawych.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa – leczenie

W pierwszej linii leczenia TTP stosuje się plazmaferezę, czyli wymianę osocza krwi. Zabieg ten umożliwia uzupełnienie niedoborów ADAMTS13 wraz z podażą świeżo mrożonego osocza i eliminację autoprzeciwciał anty-ADAMTS13 podczas filtrowania krwi w zestawie separacyjnym. Terapię tę stosuje się do momentu unormowania parametrów laboratoryjnych pacjenta. Łącznie z plazmaferezą należy włączyć dożylne wlewy glikokortykosteroidów. W ciężkich przypadkach wykorzystuje się dodatkowo Rytuksymab – przeciwciało anty-CD20. Niekiedy stan pacjenta wymaga również przetoczeń krwinek czerwonych i płytek krwi.

Jeżeli leczenie pierwszej linii nie przynosi efektu, należy je zintensyfikować lub rozważyć wprowadzenie dodatkowych leków. Powszechnie stosuje się wówczas terapię immunosupresyjną złożoną m.in. z mykofenolanu mofetylu czy cyklosporyny. Dostępny jest również, aczkolwiek nierefundowany w Polsce, lek bezpośrednio hamujący działanie czynnika von Willebranda – Kaplacyzumab. Ponadto trwają badania nad rekombinowanym białkiem ADAMTS13, które byłoby oporne na działanie autoprzeciwciał.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa – diagnostyka

W praktyce klinicznej wstępne rozpoznanie TTP stawia się, gdy typowym objawom klinicznym prezentowanym przez pacjenta towarzyszą: małopłytkowość, obecność schistocytów (uszkodzonych erytrocytów) w rozmazie krwi i inne cechy niedokrwistości hemolitycznej, m.in. obniżenie stężenia hemoglobiny i haptoglobiny oraz podwyższenie odsetka retikulocytów (niedojrzałych erytrocytów) w morfologii krwi powyżej 2%. Ze względu na to, że postęp choroby jest dynamiczny, a długie oczekiwanie na wyniki badań wysokospecjalistycznych byłoby groźne dla pacjenta, odchylenia te są wystarczające do włączenia leczenia.

Aby ostatecznie potwierdzić diagnozę, należy wykonać badanie poziomu aktywności ADAMTS13 oraz określić poziom przeciwciał anty-ADAMTS13. Próbki krwi niezbędne do wykonania tych testów należy pobrać przed rozpoczęciem leczenia, ale oczekiwanie na wyniki nie może go opóźniać. Ponadto w badaniach krwi u chorych na zakrzepową plamicę małopłytkową często można stwierdzić podwyższony poziom bilirubiny, kreatyniny i aktywności LDH. Z kolei jeżeli doszło do uszkodzenia nerek, w badaniu ogólnym moczu stwierdza się krwinkomocz, białkomocz i obecność wałeczków w osadzie moczu.