Leki GLP-1 na cukrzycę a odchudzanie, nowotwory i choroby serca

Przez ostatnie kilka miesięcy niezwykle głośno zrobiło się wokół leku na cukrzycę typu 2, który zaczęto stosować także w celu utraty wagi. Mowa oczywiście o preparacie o nazwie Ozempic. Od tego czasu ukazuje się coraz więcej badań dotyczących długoterminowego wpływu tej grupy leków – agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) – na zdrowie, w związku z czym pojawiają się wiadomości o innych potencjalnych korzyściach wynikających ze stosowaniu tych preparatów.

Leki będące agonistami peptydu 1 podobnego do glukagonu (GLP-1) są przepisywane osobom z cukrzycą typu 2 i otyłością (czasami) od prawie 20 lat, ponieważ po raz pierwszy zostały dopuszczone przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA, ang. Food and Drug Administration) w 2005 roku. Od tego czasu pojawiło się wiele rezultatów długoterminowych badań, które miały ocenić zarówno korzyści, jak i ryzyko wynikające ze stosowania tych preparatów.

Glukagon, cukrzyca i semaglutydy

Glukagon to hormon uwalniany z wysepek Langerhansa w trzustce, który odgrywa ważną rolę w utrzymaniu zrównoważonego poziomu cukru w organizmie. Kiedy ten poziom we krwi wzrasta, glukagon wiąże się ze specyficznym receptorem na powierzchni komórek beta w trzustce, powodując uwalnianie insuliny w celu przekształcenia cukru we krwi i magazynowanego nadmiaru glukozy w glikogen. Cukrzyca typu 2 występuje wówczas, gdy dana osoba nie jest w stanie wytworzyć wystarczającej ilości insuliny do funkcjonowania organizmu lub jej komórki nie są wrażliwe na insulinę, co oznacza, że potrzebują jej więcej niż normalnie. Ten sam receptor na komórkach beta trzustki jest związany z innym hormonem zwanym peptydem glukagonopodobnym. Peptyd podobny do glukagonu jest uwalniany przez jelita w ciągu kilku minut od spożycia pokarmu. Naukowcy początkowo myśleli, że hormon ten wpływa tylko na uwalnianie insuliny, niemniej dalsze badania wykazały, że jego obecność zwiększa wychwyt glukozy i syntezę glikogenu w komórkach, opóźnia opróżnianie żołądka i zwiększa uczucie sytości po jedzeniu. Poziomy glukagonu są niższe w obecności peptydu podobnego do glukagonu.

Leki obniżające poziom glukozy – jak działają?

Agoniści GLP-1 to leki opracowane tak, aby działały analogicznie do peptydu glukagonopodobnego, wiążąc się z tym samym receptorem na komórkach beta trzustki i zwiększając uwalnianie insuliny. Poprawia to metabolizm glukozy, a tym samym poziom glukozy we krwi u osób z cukrzycą typu 2.

Leki te są przyjmowane w postaci zastrzyków i obejmują:

• semaglutyd, znany jako Ozempic,
• dulaglutyd, znany jako Trulicity,
• liksysenatyd, znany jako Lixumia,
• liraglutyd, znany jako Victoza,
• eksenatyd, znany jako Bydureon.

Receptory GLP-1 są również obecne w podwzgórzu – regionie mózgu zaangażowanym w regulację przyjmowania pokarmu i bilansu energetycznego. Aktywacja tych receptorów może zmniejszyć spożycie kalorii i tym samym prowadzić do utraty wagi. Redukcja masy ciała uzyskana dzięki zastosowaniu leku dodatkowo poprawia wyniki badań u osób z cukrzycą typu 2, co oznacza, że jest to pożądany efekt uboczny w tej grupie pacjentów.

Warto podkreślić, że lek ten nie jest obecnie licencjonowany przez FDA (Agencję ds. Żywności i Leków) do leczenia otyłości, niemniej czasami jest przepisywany przez lekarzy w tym celu, czyli poza wskazaniami. Preparat nie jest pozbawiony potencjalnych skutków ubocznych, co w szczególności dotyczy rozstroju żołądka. Co więcej, ostrzeżenie wydane przez FDA z 31 maja 2023 r. podkreśla, że w Stanach Zjednoczonych nie ma zatwierdzonych wersji generycznych leków takich jak Ozempic. Chociaż zmienione wersje oryginalnej formuły tych leków mogą być dostępne na rynku, mogą one powodować różne skutki uboczne. W oficjalnym komunikacie FDA stwierdzono, że takie zmienione wersje leku, znane jako złożony semaglutyd, „mogą nie zawierać tego samego aktywnego składnika, co zatwierdzone przez FDA produkty semaglutydowe” i „nie wykazano, że są bezpieczne i skuteczne”.

Leki GLP-1 na otyłość i ryzyko raka

Niektórzy pacjenci z otyłością stosują agonistów GLP-1, żeby schudnąć, niemniej może to nie być jedyny korzystny efekt uboczny stosowania tej grupy leków. Osoby otyłe są bardziej narażone na rozwój w ich organizmie chorób o podłożu nowotworowym, chociaż mechanizmy leżące u podstaw nowotworzenia są niezliczone i do dziś stanowią podmiot intensywnej debaty naukowej. Powiązanie otyłości z nowotworem może częściowo wynikać z faktu, że osoby otyłe mają w swoich ciałach więcej komórek, które mogą podlegać transformacji nowotworowej. Z tego samego powodu istnieje zwiększone ryzyko raka związane ze wzrostem u kobiet i mężczyzn na całym świecie. Wykazano, że utrata masy ciała zmniejsza ogólne ryzyko zachorowania na raka. Poza tą teorią innym powodem, dla którego ludzie z otyłością mogą być bardziej narażeni na rozwój raka, jest wpływ, jaki nadmierna masa ciała może mieć na rodzaj komórek odpornościowych znanych jako komórki NK (ang. Natural Killers). Komórki te są kluczowe dla wykrywania i niszczenia komórek nowotworowych. W 2010 roku udało się udowodnić, że otyłość zaburza zdolność komórek NK do działania, zwiększając w ten sposób ryzyko rozwoju nowotworów. Kolejne badanie przeprowadzone w 2018 roku wykazało, że mechanizm ten był związany z gromadzeniem się lipidów w komórkach NK. Co więcej, w 2022 roku małe badanie, bo z udziałem 20 osób z otyłością, opublikowane w czasopiśmie „Obesity” zasugerowało, że leczenie lekiem GLP-1 przywraca właściwości przeciwnowotworowe komórek NK u osób z otyłością, niezależnie od zmniejszenia masy ciała. Badanie nie wykazało zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka u pacjentów, a jedynie potencjalny mechanizm, dzięki któremu można przywrócić procesy przeciwnowotworowe.

Leki GLP-1 a ryzyko sercowo-naczyniowe

Cukrzyca typu 2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, a także z uszkodzeniami małych naczyń krwionośnych. Uszkodzenie małych naczyń krwionośnych z powodu długotrwałego wysokiego poziomu cukru we krwi prowadzi do powikłań takich jak retinopatia cukrzycowa, która może skutkować utratą wzroku.

Choroby serca są dwa razy bardziej prawdopodobne u osób z cukrzycą typu 2, a ryzyko ich wystąpienia wzrasta wraz z upływem czasu – według Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Lepsza kontrola poziomu glukozy we krwi u osób z cukrzycą typu 2 może poprawić wyniki sercowo-naczyniowe i ograniczyć uszkodzenia małych naczyń krwionośnych.

Z kolei poprzednie badania przeprowadzone przez Brytyjczyków i opublikowane w „New England Journal of Medicine” wykazały, że silna kontrola poziomu glukozy we krwi za pomocą innych leków przeciwcukrzycowych zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i z powodu mniejszego ryzyka zawału serca w okresie 10 lat.

W maju 2023 roku w magazynie „Annals of Internal Medicine” opublikowano badanie, które wykazało, że ryzyko niewydolności serca i hospitalizacji z powodu poważnych incydentów sercowych, takich jak zawał serca i udar mózgu, było niższe u osób, które otrzymywały leki GLP-1 – w porównaniu do innych leków obniżających stężenie glukozy. Nie wykazano jeszcze, w jakim stopniu wyniki były spowodowane utratą masy ciała w porównaniu z lepszą kontrolą glukozy.

Leki GLP-1 a choroba Alzheimera, ryzyko cukrzycy

Otyłość i cukrzyca typu 2 są powiązane z rozwojem choroby Alzheimera (otyłość wykazuje większą korelację). Badanie przeprowadzone w 2020 roku w Anglii na grupie ponad 6500 osób wykazało, że otyłość i większy obwód talii były powiązane z wyższym odsetkiem choroby Alzheimera. Związek między cukrzycą typu 2, lekami stosowanymi w jej leczeniu a ryzykiem choroby Alzheimera jest bardziej złożony. Dzieje się tak po części dlatego, że ściśle kontrolowany poziom cukru we krwi faktycznie zwiększa ryzyko zaburzeń funkcji poznawczych, co prawdopodobnie wynika z niskiego poziomu cukru docierającego do części mózgu zwanej hipokampem. Jednak ostatnio pojawiły się doniesienia sugerujące, że leczenie GLP-1 może pomóc zmniejszyć gromadzenie się w hipokampie białka amyloidu, którego obecność wciąż uważa się za główną przyczynę rozwoju objawów choroby Alzheimera. W tym badaniu nie zbadano jednak, czy leczenie GLP-1 zmniejsza ryzyko rozwoju choroby Alzheimera z powodu innych działań, takich jak np. zmniejszenie stanu zapalnego, który – jak się uważa – również przyczynia się do rozwoju tego rodzaju demencji.

Potrzebne jest więcej badań nad lekami GLP-1

Niezliczone działania leków GLP-1 można postrzegać jako coś w rodzaju miecza obosiecznego. Chociaż mogą być korzystne dla niektórych grup pacjentów, to z drugiej strony mogą też być problematyczne dla innych. Przyszłe badania naukowe muszą przyjąć bardziej szczegółowe podejście, aby poznać wszystkie potencjalne zagrożenia, ale także korzyści tej grupy leków – przede wszystkim dla tych, którzy stosują je bez wyraźnych wskazań lekarskich, a np. w celu pozbycia się kilku zbędnych kilogramów. Dotychczas istniejące dane koncentrują się głównie na diabetykach. Należy lepiej zrozumieć, które grupy pacjentów, poza istniejącymi, mogą odnieść korzyści ze stosowania leków GLP-1, a które zdecydowanie nie powinny stosować glutydów.