Czy mutacja genu MTHFR może być przyczyną poronień nawykowych i zakrzepicy?

Gen MTHFR odpowiada w organizmie człowieka za kodowanie enzymu znanego jako reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR), odgrywającego rolę m.in. w metabolizmie i przyswajaniu kwasu foliowego. Pośrednio enzym MTHFR wpływa także na poziom homocysteiny oraz na syntezę glutationu. Oznaczanie mutacji w genie MTHFR zalecane jest np. w diagnostyce zaburzeń krzepnięcia, trombofilii czy przy ustalaniu przyczyny niepowodzeń położniczych lub wad cewy nerwowej płodu.

Co to jest mutacja genu MTHFR?

Genotyp genu MTHFR pośrednio wpływa na metabolizm i przyswajanie kwasu foliowego w organizmie ludzkim. Foliany, czyli sole kwasu foliowego, nie wytwarzają się w organizmie, lecz są niezbędnym składnikiem codziennej diety. Zawierają się przede wszystkim w produktach roślinnych, w tym głównie w nasionach strączkowych i kapustnych warzywach zielonych (np. jarmużu czy brokule). Spośród produktów pochodzenia zwierzęcego najwięcej folianów zawierają jaja, wątróbka i sery dojrzewające. Oprócz folianów dostarczanych z pożywieniem, możliwa jest również suplementacja kwasu foliowego. Niedobór kwasu foliowego, podobnie jak niedobór witaminy B12, może skutkować wystąpieniem u pacjenta anemii (niedokrwistości) megaloblastycznej, przebiegającej z osłabieniem, bladością, kołataniem serca i dusznościami. Niedobór witaminy B12 ponadto może wiązać się z nieprzyjemnymi objawami układu pokarmowego i nerwowego. Kwestia niedoborów kwasu foliowego jest szczególnie istotna w planowaniu ciąży, diagnostyce niepowodzeń położniczych i trudności z utrzymaniem ciąży, a także przy ustalaniu przyczyn urodzenia dziecka z wadą cewy nerwowej (np. rozszczepem kręgosłupa czy wadami mózgowia).

Każdy gen reprezentowany jest przez dwa allele, z których jeden dziedziczy się od matki, a drugi od ojca. Możliwe jest, że u pacjenta nie występuje żaden polimorfizm w obrębie genu MTHFR. Jednak oprócz podstawowych genotypów genu MTHFR możemy także mieć do czynienia z występowaniem wariantów (polimorfizmów) w obrębie obu odziedziczonych od rodziców alleli genu. Możliwe jest występowanie polimorfizmów w układzie heterozygotycznym (polimorfizm obecny w jednym z alleli) i w układzie homozygotycznym (polimorfizm obecny w obu allelach). Może się zdarzyć, że w obu allelach tego samego genu występują różne polimorfizmy, wtedy pacjenta określamy jako „złożoną heterozygotę”. Dotychczas opisano w literaturze fachowej kilkadziesiąt polimorfizmów w obrębie genu MTHFR. Występują one u ok. 50% przedstawicieli rasy białej (kaukaskiej), nieco rzadziej obserwuje się je u osób rasy żółtej, a najrzadziej występują u osób rasy czarnej.

Najczęstszym wariantem genu MTHFR, występującym u ok. 11–20% populacji, jest termolabilny wariant MTHFR c.665C>T, określany w przeszłości również jako C677T, 677C> T lub MTHFR 677 C→T. Drugą często spotykaną mutację genu MTHFR stanowi mutacja pod nazwą c.1298A>C (czasem również MTHFR A1298C lub 1298A>C). Zgodnie ze stanowiskiem Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka i Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników zróżnicowane opisy stosowane w literaturze powinny zostać jak najszybciej ujednolicone.

Najczęstsze mutacje genu MTHFR mogą wpływać na niewielkie obniżenie u pacjentów aktywności enzymu MTHFR. Jednak zarówno u dorosłych, jak i u dzieci zwykle nie występują żadne objawy kliniczne. W zakresie szczepień ochronnych wykonywanych u dzieci przy występowaniu którejkolwiek mutacji genu brak oficjalnych zaleceń dla postępowania.

Niekiedy u pacjentów z innymi mutacjami genu MTHFR, prowadzącymi do głębokiego obniżenia aktywności reduktazy MTHFR oraz przy jednoczesnym niedoborze folianów i witaminy B12, może wystąpić hiperhomocysteinemia, czyli nadmiar homocysteiny, a także czasem nadmiar homocysteiny w moczu. W przypadku niektórych pacjentów może występować też homocystynuria, uwarunkowana wielogenowo choroba metaboliczna, polegająca na niedoborze syntazy β-cystationionowej w wątrobie. Niedobór ten z kolei skutkuje wzrostem poziomu homocysteiny w krwi i moczu oraz wzrostem poziomu metioniny. Badania naukowe sugerują, że osoby z podwyższonym poziomem homocysteiny mogą być obciążone wyższym ryzykiem wystąpienia miażdżycy. Jednak podobnie jak w przypadku oznaczenia mutacji MTHFR przydatność kliniczna badania poziomu homocysteiny dla oceny ryzyka choroby sercowo-naczyniowej i udaru nie jest jednoznacznie określona. Badacze wskazują na fakt, że sama mutacja w obrębie genu MTHFR nigdy nie jest jedynym winowajcą stanu klinicznego pacjenta.

Mutacja MTHFR – wskazania do wykonania badania genetycznego?

Mimo że na rynku dostępnych jest wiele komercyjnych badań w kierunku mutacji genu MTHFR, należy mieć świadomość, że eksperci skupieni w Polskim Towarzystwie Genetyki Człowieka i Polskim Towarzystwie Ginekologów i Położników nie rekomendują rutynowej oceny polimorfizmów genu MTHFR w diagnostyce nawracających poronień. Badanie nie jest także rekomendowane do szacowania ryzyka urodzenia dziecka z wadą cewy nerwowej, zespołem Downa i innymi aberracjami chromosomalnymi. W opinii ekspertów genetyczne badanie polimorfizmu MTHFR również nie jest wskazane do oceny ryzyka wystąpienia u pacjenta zakrzepicy, udaru, chorób układu krążenia, niektórych chorób psychicznych bądź niepełnosprawności intelektualnej, a także chorób nowotworowych. Profilaktyka wad cewy nerwowej u płodu jest niezależna od braku lub obecności wariantów polimorficznych w genie MTHFR u matki.

Badanie genu MTHFR – przygotowanie i przebieg badania

Pobranie próbki do badania genu MTHFR polega najczęściej na wymazie z wewnętrznej strony policzka. Wymaz pobierany jest za pomocą odpowiedniej, sterylnej pałeczki przez samego pacjenta, personel medyczny lub w punkcie pobrań. Przed pobraniem wymazu pacjent powinien powstrzymać się od jedzenia i picia przez co najmniej godzinę. Materiałem do badania może być także krew żylna pacjenta pobrana ze zgięcia łokciowego. Do badań genetycznych wykonywanych z krwi nie jest konieczne powstrzymywanie się od jedzenia czy przyjmowania rutynowo stosowanych leków, ponieważ nie wpływa to na wyniki.

Badanie genetyczne MTHFR – interpretacja wyników

Niezależnie od genotypu MTHFR występującego u pacjentki, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia u dziecka wad cewy nerwowej, codziennie powinno się suplementować kwas foliowy w dawkach zgodnych z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników. Ogólnie wszystkie kobiety w wieku rozrodczym, które planują ciążę lub są aktualnie ciężarne, powinny tak robić. Rekomendowane dobowe dawki kwasu foliowego mogą różnić się w zależności od czasu stosowania, stopnia ryzyka niedoboru folianów oraz wywiadu klinicznego w kierunku wad cewy nerwowej u poprzednich dzieci pacjentki.

Badanie mutacji genu MTHFR – cena, refundacja i skierowanie

Badanie mutacji genu MTHFR nie należy do badań refundowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia. Badanie można wykonać odpłatnie w laboratoriach zajmujących się diagnostyką genetyczną. Jego cena to ok. 350–400 złotych, a na wynik badania oczekuje się od kilku do nawet kilkunastu dni roboczych.