Terapia antysensowna chorób neurodegeneracyjnych

Choroby neurodegradacyjne są obok onkologicznych jednymi z najtrudniejszych do wyleczenia lub zatrzymania w rozwoju. Nie od dziś słyszy się o nowych pomysłach zespołów badawczych, które są na różnych etapach realizacji. Te eksperymenty dają nową nadzieję dla wszystkich chorych m.in. na Pląsawicę Huntingtona lub rdzeniowy zanik mięśni (SMA). Co wiadomo o celowanej terapii genetycznej z wykorzystaniem  ASO?

Chociaż genetyczne przyczyny wielu chorób neurodegeneracyjnych są znane od dawna, tak nie udało się dotychczas stworzyć skutecznych sposobów ich leczenia. Terapia antysensowna, która polega na użyciu krótkich fragmentów kwasów nukleinowych do wyciszenia ekspresji genów powodujących te choroby, daje nadzieje na nowe opcje terapeutyczne.

Celowana terapia genowa — przyszłość w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych

Terapia genowa polega na wprowadzeniu materiału genetycznego do komórek. Ma to na celu wywołanie pożądanego efektu leczniczego, polegającego na  kompensacji braku genu lub jego nieprawidłowego działania (mutacja). Nowe okrycia napawają optymizmem, niemniej zanim będzie można powszechnie korzystać ze zdobytej wiedzy, konieczne są dalsze badania molekularne, które będą weryfikować te obiecujące strategie.

Oligonukleotydy antysensowne (ASO) – czym są?

Oligonukleotydy antysensowne (ASO, ang. AntiSense Oligonucleotide) to jednoniciowe i chemicznie modyfikowane polimery kwasów nukleinowych (zwykle mniej niż 25 nukleotydów), których funkcją jest przyłączenie się do określonych sekwencji również jednoniciowego mRNA. Dzięki temu połączeniu i na drodze szeregu mechanizmów dochodzi do zrównoważenia poziomów białek, za których syntezę odpowiadają geny. Mówiąc mniej definicyjnie – ASO to cząsteczki, które blokują powstawanie nieprawidłowego białka odpowiadającego za rozwój danej choroby.

Według autorów artykułu opublikowanego w „Biomedicines” zastosowanie oligonukleotydów antysensownych w medycynie jest „kamieniem milowym w terapii swoistych terapii genowych”. Po pierwsze metoda ich zaprojektowania nie jest trudna, a ponadto można je szybko wyprodukować i zastosować klinicznie, co jest niewątpliwą zaletą terapii antysensownej. Co więcej, swoistość ASO pozwala na celowanie w praktycznie każdy zmutowany gen, co pozwala na personalizację i dopasowanie leczenia do potrzeb pacjenta. Znając sekwencję genu odpowiedzialnego za rozwój choroby, można zsyntetyzować kwas nukleinowy, który po połączeniu z mRNA tworzonym na podstawie tego genu, wyłączy ekspresję kodowanego przez niego białka.

Oligonukleotydy antysensowne mają potencjał w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Wykorzystano je do opracowywania terapii m.in. choroby Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego (SLA), rdzeniowego zaniku mięśni, czy choroby Alzheimera. Wiele programów badawczych, które dotyczą tych i podobnych chorób, jest w toku.

Dostarczanie terapii ASO do określonych tkanek stanowi wyzwanie dla naukowców, jednak pomimo istnienia pewnych ograniczeń, udało się stworzyć już kilka skutecznych leków. Po przejściu serii testów klinicznych i zatwierdzeniu przez organy regulacyjne, w ostatnich latach trafiły na rynek farmaceutyczny w Stanach Zjednoczonych i w Unii Europejskiej.

Terapia ASO rdzeniowego zaniku mięśni (SMA)

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA, ang. Spinal Muscular Atrophy) to rzadka choroba genetyczne. Z powodu wady genetycznej, mutacji w genie SMN1, w rdzeniu kręgowym stopniowo obumierają neurony, które są odpowiedzialne za prawidłową pracę mięśni. Brak pobudzenia szkieletowej tkanki mięśniowej skutkuje jej osłabieniem, a z czasem zanikiem, który prowadzi do paraliżu. W Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej zatwierdzono trzy terapie genowe modyfikujące przebieg choroby, które zwiększają poziom białka SMN albo poprzez wprowadzenie funkcjonalnych kopii genu SMN1, albo poprawę skuteczności genu SMN2.

W ostatnich latach na rynek trafiły trzy nowoczesne leki:

• nusinersen (nazwa handlowa: Spinraza ®) – pierwszy na świecie lek przyczynowy na rdzeniowy zaniku mięśni, modyfikator splicingu mRNA (składania genów); podawany dooponowo;
• risdiplam (nazwa handlowa: Evrysdi®) – doustny modyfikator splicingu mRNA,
• onasemnogene abeparvovec (nazwa handlowa: Zolgensma®) – dożylnye wstrzyknięcie wirusa związanego z adenowirusem 9 (AAV9) niosącego gen SMN1.

Terapia ASO choroby Huntingtona

Choroba Huntingtona (Pląsawica Huntingtona) jest dziedziczona autosomalnie dominująco, (istnieje 50% szans, że potomstwo takiego pacjenta zachoruje i przekaże wadliwy gen swoim dzieciom). Gen zaangażowany w chorobę Huntingtona koduje białko zwane huntingtyną. Nieprawidłowa proteina gromadzi się w komórkach nerwowych i doprowadza do ich obumierania. Objawy zwykle zaczynają objawiać się w średnim w wieku. W miarę postępu choroby rozwija się otępienie, zaburzenia mowy i problemy z poruszaniem się. Tominersen jest terapią antysensowną, która działa poprzez zmniejszenie produkcji wszystkich form białka huntingtyny, w tym jego zmutowanego wariantu, który jest uważany za główną przyczynę Choroby Huntingtona. Terapię podaje się przez wstrzyknięcie przez kręgosłup do płynu mózgowo-rdzeniowego. Eksperymentalny lek był testowany klinicznie, jednak w marcu 2021 roku zaniechano dalszych prac, ponieważ ryzyko stosowania leku przewyższało korzyści terapeutyczne, które mógł zaoferować.