Nowa grupa antybiotyków o szerokim spektrum działania

Naukowcy z Instytutu Wistar odkryli nową klasę antybiotyków, które wykazują podwójne działanie – blokują niezbędny dla bakterii szlak metaboliczny oraz aktywują adaptacyjną odpowiedź immunologiczną organizmu. Odkrycie opublikowano niedawno w “Nature”.

Problem antybiotykooporności

Szacuje się, że do 2050 roku antybiotykooporność może obciążyć światową gospodarkę ogromnymi kosztami i przyczynić się do śmierci nawet 10 milionów ludzi. Lista bakterii, które stają się coraz bardziej odporne na szeroką gamę leków niepokojąco się poszerza. Bakterie mogą mutować i tym samym zyskiwać odporność na działanie dostępnych farmaceutyków. 

W obliczu możliwego kryzysu zdrowia publicznego, związanego z tym zjawiskiem, istnieje pilne zapotrzebowanie na nowe klasy antybiotyków.

Mechanizmy obronne bakterii

Dynamiczny rozwój antybiotykoterapii doprowadził do powstania wielu mechanizmów oporności u bakterii. Jedną z taktyk obronnych jest wytworzenie silniejszej ściany komórkowej, która utrudnia wniknięcie leku do wnętrza komórki bakteryjnej. Produkują one także enzymy neutralizujące działanie antybiotyków. Mogą również posłużyć się mechanizmami aktywne usuwanie leku z komórki lub wytworzyć alternatywny szlak metaboliczny.

Podwójnie działające immunoantybiotyki 

„Przyjęliśmy kreatywną, dwustronną strategię, aby opracować nowe cząsteczki, które mogą zabijać trudne do leczenia infekcje, jednocześnie wzmacniając naturalną odpowiedź immunologiczną gospodarza” – mówi dr Farokh Dotiwala, adiunkt w Centrum Szczepionek i Immunoterapii.

Szlak MEP

Naukowcy skupili się na szlaku metabolicznym, który jest niezbędny dla większości bakterii, ale nie występuje u ludzi. Szlak fosforanu metyloerytroitylu lub inaczej nie-mewalonowy (ang. non mevalonate pathway, MEP) jest odpowiedzialny za biosyntezę izoprenoidów, czyli cząsteczek niezbędnych do przeżycia komórkom większości bakterii chorobotwórczych.

Naukowcy obrali za cel enzym IspH i doprowadzili do zablokowania szlaku MEP, co zaowocowało eliminacją drobnoustrojów. Obecność IspH jest powszechna i konieczna w biosyntezie izoprenoidów, molekuł niezbędnych bakteriom do życia. Z tego powodu zastosowane przez zespół badawczy podejście może być ukierunkowane przeciwko szerokiemu zakresowi patogenów. Badacze wykorzystali modelowanie komputerowe do analizy komercyjnie dostępnych związków pod kątem ich zdolności do wiązania się z enzymem. Wybrali do badania te, które hamowały funkcję IspH najsilniej.

Ze względu na fakt, że dostępne inhibitory IspH nie mogły penetrować ściany komórkowej bakterii, zespół badawczy podjął współpracę z chemikiem medycznym, dr Josephem Salvino, który pomógł nowy syntetyczny inhibitor IspH, które były w stanie przedostać się do wnętrza bakterii. Naukowcy wykazali w testach in vitro na klinicznych izolatach bakterii antybiotykoopornych, że inhibitory IspH silniej stymulują układ odpornościowy. Ich efektywność bakteriobójcza była lepsza, niż w przypadku tradycyjnych antybiotyków, nawet jeśli były one uznawane z a najlepsze w swojej klasie. Ponadto wszystkie testowane związki okazały się nietoksyczne dla ludzkich komórek.