×
DOZ.PL Darmowa
aplikacja
DOZ.pl
Zainstaluj

Terapia genowa może odwrócić wrodzoną głuchotę

Naukowcom skupionym w interdyscyplinarnym zespole udało się przywrócić słuch dojrzałym myszom dotkniętym głuchotą typu DFNB9, czyli jednym z najczęstszych zaburzeń słuchu na tle genetycznym. Osoby z tym schorzeniem nie posiadają genu kodującego otoferlinę, proteinę niezbędną do przekazywania informacji dźwiękowych na synapsy komórek sensorycznych.

Ponad połowa przypadków głębokiej, wrodzonej głuchoty jest następstwem przyczyn genetycznych, a większość z nich wynika z autosomalnych, recesywnych form głuchoty (DFNB). Implanty ślimakowe są jedyną szansą na poprawę słuchu dla pacjentów z tym schorzeniem.

Szansa na przywrócenie słuchu

Wirusy typu AAV znajdują się wśród najbardziej obiecujących wektorów do terapeutycznej transmisji genów w przypadku ludzkich schorzeń słuchu. Terapia na bazie AAV jest obiecującą opcją terapeutyczną leczenia głuchoty, ale jej zastosowanie odznacza się ograniczonym, potencjalnie wąskim oknem terapeutycznym.

Rozwój ucha wewnętrznego (u człowieka) kończy się jeszcze w macicy, a zdolność słyszenia u płodu kształtuje się około 20 tygodnia ciąży. Dodatkowo, genetyczne formy wrodzonej głuchoty w większości przypadków są diagnozowane w okresie prenatalnym, co należy brać pod uwagę przy testach terapii genowej na modelu zwierzęcym. Mamy więc do czynienia z sytuacją, gdy terapia nie tyle zapobiega rozwojowi głuchoty, ile odwraca stan, który już się ukonstytuował.

Nadzieja w genetyce

W przypadku tego badania obiektem były zmodyfikowanie genetyczne myszy z głuchotą typu DFNB9, która odpowiada za 2 do 8 procent wszystkich przypadków głuchoty wrodzonej. Zwierzęta pozbawione otoferliny stają się głuche, ponieważ ich synapsy nie są w stanie wypuszczać neuroprzekaźników w odpowiedzi na stymulację dźwiękową, pomimo braku wykrywalnych wad nabłonka czuciowego. Myszy z mutacją DFNB9 są więc dobrym materiałem do testów efektywności terapii genowej, stosowanej w późnym stadium rozwoju choroby. By przywrócić poziomy otoferliny, zwierzęta otrzymywały dożylne zastrzyki, co umożliwiło przywrócenie ich długotrwałej ekspresji w wewnętrznych komórkach rzęsatych, a w konsekwencji przywrócenie słuchu.

Dzięki temu naukowcy uzyskali wstępny dowód na to, że koncepcja transferu fragmentów DNA do ślimaka usznego jest słuszna i pozwala pobudzić produkcję otoferliny oraz skorygować wady słuchu.

Wyniki badania sugerują również, że terapeutyczne okno dla transferu genów u pacjentów z głuchotą typu DFNB9 mogłoby zostać poszerzone, co daje nadzieję na rozszerzenie tych wyników na inne formy głuchoty. Wspomniane rezultaty mają stać się przedmiotem zgłoszenia patentowego.

Kluczowe białko

Choć podstawowe zasady, na których działa zmysł słuchu, są znane od lat (komórki sensoryczne w uchu wewnętrznym zamieniają fale dźwiękowe w sygnały elektryczne, mózg rozpoznaje je jako dźwięki), molekularne szczegóły tego procesu pozostają nieznane. Naukowcom z University of Maryland School of Medicine udało się zidentyfikować proteinę, odgrywającą kluczową rolę w procesie wspomnianej transmisji. Mowa o białku CIB2, niezbędnym dla właściwego funkcjonowania struktury stereocila, znajdującej się na wierzchu komórek rzęsatych w uchu wewnętrznym.

Stereocile są bardzo małe, mają nie więcej niż pół mikrometra średnicy, co równa się długości fali widzialnego światła. W każdym uchu znajduje się 18 tysięcy komórek rzęsatych niezdolnych do podziału i regeneracji.

W badaniu analizującym udział CIB2 w procesach słyszenia, naukowcy wykorzystali genetycznie zmodyfikowane myszy. Część z nich nie posiadała genu, a inne otrzymały go w formie ludzkiej. Jak się okazało, mutacja ludzkim genem wpływa na zdolność CIB2 do interakcji z dwoma innymi typami białek, TMC1 i TMC2, kluczowymi w procesie przekształcania dźwięku w sygnały elektryczne. Ten proces jest znany jako mechanotransdukcja. Ludzie z mutacją tego typu nie są w stanie przekształcić fal dźwiękowych w sygnały, które może zinterpretować mózg, co w praktyce czyni ich głuchymi. Gdy naukowcy wszczepili myszom ludzki gen CIB2, zauważyli, że zwierzęta ogłuchły. W ich opinii wyniki wspomnianego badania stanowią ogromny krok w określeniu kluczowych komponentów maszynerii molekularnej, przekształcającej fale dźwiękowe w sygnały elektryczne w uchu środkowym.

Autorzy badania mają zamiar poszukiwać innych molekuł poza CIB2, biorących udział w tym procesie. Dodatkowo, przyglądają się potencjalnym terapiom dla schorzeń słuchu powiązanych z CIB2. U myszy stosują metodę edycji genów, wykorzystującą narzędzie CRISPR, by modyfikować dysfunkcjonalne geny CIB2. Podejrzewają również, że jeśli do tej modyfikacji dojdzie w ciągu pierwszych kilku tygodni po narodzinach, te myszy, które urodziły się głuche, mają szansę odzyskać słuch. Naukowcy eksperymentują także z terapią genową, korzystając z nieszkodliwego wirusa, w celu dostarczenia kopii normalnego genu CIB2 małym myszom urodzonym z jego mutacją. Badania przynoszą obiecujące rezultaty.

Bibliografia  zwiń/rozwiń

  1. O. Akil, F. Dyka, C. Calvet i in., Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019; 201817537 DOI: 10.1073/pnas.1817537116
  2. A. P. J. Giese, Y. Tang, G. P. Sinha i in., CIB2 interacts with TMC1 and TMC2 and is essential for mechanotransduction in auditory hair cells, „Nature Communications”, 8 (1), 2017; DOI: 10.1038/s41467-017-00061-1

Podziel się: