Duloksetyna, Duloxetinum - Zastosowanie, działanie, opis

Duloksetyna została zarejestrowana w leczeniu zaburzeń psychicznych, do których należy między innymi depresja. Jest ona także stosowana w celu łagodzenia ciężkich epizodów depresyjnych oraz zaburzeń lękowych o charakterze uogólnionym.

Substancja lecznicza znalazła również zastosowanie w łagodzeniu bólu podczas neuropatii cukrzycowej.

Duloksetynę należy przyjmować doustnie, z pożywieniem lub bez posiłku. Terapii duloksetyną nie należy przerywać gwałtownie. W przypadku konieczności odstawienia leku, dawkę preparatu należy stopniowo zmniejszać. Jeśli podczas przerywania terapii wystąpią efekty odstawienia leku, należy rozważyć powrót do stosowanej dawki i zmniejszanie jej w dostosowanym indywidualnie do pacjenta tempie.

Schemat dawkowania duloksetyny jest zależny od masy ciała i wieku pacjenta, a także chorób współistniejących i ogólnego stanu organizmu.

Zalecana dawka podczas terapii bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej mieści się w zakresie od 60 mg do 120 mg duloksetyny na dobę. Zwiększenie dawki duloksetyny jest możliwe jedynie w razie niezadowalającego efektu terapeutycznego po zastosowaniu 60 mg substancji czynnej. Po dwóch miesiącach od pierwszej dawki zalecana jest ocena korzyści odniesionych podczas terapii.

W przypadku leczenia zaburzeń lękowych o uogólnionym charakterze dawka dobowa duloksetyny wynosi od 30 mg do 120 mg substancji czynnej. Wielkość dawki jest zależna od ciężkości występujących zaburzeń. Podczas terapii przeciwlękowej z współwystępującymi ciężkimi epizodami depresji zalecana dawka dobowa to 60 mg duloksetyny. W razie braku odpowiedniej reakcji na leczenie dawka może zostać zwiększona, a leczenie powinno trwać kilka miesięcy aby zapobiec nawrotom choroby.

Podczas kuracji poważnych zaburzeń depresyjnych rekomendowana dawka dobowa duloksetyny wynosi 60 mg. Ilość leku można zwiększyć, jednak badania nie wykazały poprawy stanu klinicznego pacjenta w przypadku stosowania dawek większych niż 60 mg duloksetyny.
Pierwsze efekty terapii występują dopiero po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Czas trwania terapii powinien wynosić kilka miesięcy w celu zmniejszenia ryzyka nawrotów schorzenia.

Pacjenci w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) nie wymagają zmiany dawkowania preparatu. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania dużych dawek duloksetyny w wymienionych grupach pacjentów.

Nie należy stosować duloksetyny w przypadku ciężkich zaburzeń wątroby lub nerek oraz u pacjentów poniżej 18 roku życia.

Przyjmowanie duloksetyny jest przeciwwskazane w przypadku występowania nadwrażliwości na tę substancję czynną.  Innymi ograniczeniami podczas leczenia duloksetyną jest ciężka niewydolność wątroby oraz poważne upośledzenie czynności nerek.

Terapii tą substancją leczniczą nie należy rozpoczynać u pacjentów ze współistniejącym nieustabilizowanym nadciśnieniem tętniczym, ponieważ zwiększone zostaje wtedy ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego.

Ze względu na niewielką ilość badań, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas stosowania dużych dawek duloksetyny u osób w podeszłym wieku.

W trakcie leczenia duloksetyną istnieje ryzyko wystąpienia groźnego dla życia zespołu serotoninowego (szczególnie w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi). Zespół serotoninowy charakteryzuje się wystąpieniem zaburzeń ze strony układu sercowo–naczyniowego (przyspieszenie akcji serca, wahania ciśnienia tętniczego), problemów z koordynacją, nudności, wymiotów, zaburzeń ze strony układu nerwowego (majaczenie, omamy, pobudzenie).

Substancja czynna nie znalazła zastosowania u młodzieży poniżej 18 roku życia. W przypadku rozpoczęcia terapii duloksetyną u osoby nieletniej należy liczyć się ze zwiększonym ryzykiem agresywnego zachowania oraz pojawieniem się myśli samobójczych w tej grupie wiekowej. 

Nie należy przyjmować duloksetyny jednocześnie z preparatami zawierającymi wyciągi z dziurawca. Istnieje ryzyko nagłego wzrostu poziomu serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym co może doprowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego.

Podczas stosowania substancji z grupy SSRI (selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny) oraz SNRI (selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny – do których należy duloksetyna) istnieje prawdopodobieństwo pojawienia się zaburzeń aktywności seksualnej.

Leczenia duloksetyną nie należy przerywać w sposób gwałtowny. Istnieje prawdopodobieństwo pojawienia się efektów odstawiennych podczas prób przerwania terapii. Objawy związane z odstawieniem leku ustępują zwykle po kliku tygodniach. W przypadku pojawienia się zaburzeń czucia, zawrotów głowy, senności, zaburzeń lękowych należy rozważyć powrót do stosowanej dawki duloksetyny.

W trakcie terapii duloksetyną istnieje możliwość ujawnienia się hepatotoksycznego działania substancji czynnej. Prawdopodobieństwo uszkodzenia wątroby oraz zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych jest najwyższe podczas rozpoczynania terapii.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków o działaniu przeciwzakrzepowym. Podczas terapii duloksetyną odnotowano zwiększone ryzyko krwawień, wybroczyn, a nawet poważnych krwotoków.

Pacjenci z ryzykiem pojawienia się ostrej jaskry lub podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym powinni zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwość rozszerzenia źrenic podczas przyjmowania leku.

Zalecana jest ostrożność podczas przyjmowania duloksetyny podczas trwania epizodów manii lub rozpoznanej choroby afektywnej dwubiegunowej.

Stosowanie duloksetyny u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek jest możliwe po odpowiednim dostosowaniu dawki. Natomiast stosownie leku w przypadku ciężkiej niewydolności nerek jest przeciwwskazane.

Zazwyczaj leki przeciwdepresyjne muszą być stosowane przez kilka tygodni lub miesięcy, aby wystąpiła poprawa stanu pacjenta. Z powodu grupy zaburzeń w jakich duloksetyna jest stosowana, może wystąpić konieczność obserwacji pacjenta pod kątem zachowań samobójczych i autoagresji w pierwszych tygodniach leczenia. Zaleca się poinformowanie pacjentów lub ich opiekunów o możliwości początkowego nasilenia skłonności autodestrukcyjnych w momencie rozpoczynania leczenia. Grupą ryzyka są pacjenci poniżej 25 lat poddawani terapii duloksetyną, którzy wcześniej doświadczali myśli samobójczych i przejawiali zachowania agresywne.
W trakcie leczenia bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej odnotowano pojedyncze przypadki pojawienia się myśli samobójczych. Zaleca się informowanie pacjentów o konieczności zgłaszania takich sytuacji lekarzowi prowadzącemu kurację duloksetyną.

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku, a także osób ze współistniejącą marskością wątroby lub przyjmujących leki moczopędne zalecana jest szczególna ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia hiponatermii (spadku stężenia sodu w osoczu).

Przez pierwsze kilka tygodni leczenie duloksetyną odnotowano zwiększone ryzyko wystąpienia niepokoju psychoruchowego. W przypadku pojawienia się trudności z usiedzeniem na miejscu, przygnębienia oraz pobudzenia zwiększanie dawki substancji czynnej nie jest zalecane.

Stosowanie duloksetyny u pacjentów z nieustabilizowanym nadciśnieniem tętniczym jest przeciwwskazane. Ze względu na noradrenergiczny wpływ leku występuje prawdopodobieństwo pojawienia się podczas terapii zauważalnego wzrostu ciśnienia tętniczego. Pacjenci cierpiący wcześniej na nadciśnienie powinni podczas pierwszych tygodni leczenia samodzielnie kontrolować ciśnienie tętnicze, a w przypadku pogorszenia przebiegu schorzenia konieczne może być zmniejszenie dawki duloksetyny po wcześniejszym kontakcie z lekarzem.

Nie należy stosować jednocześnie duloksetyny oraz substancji z grupy nieselektywnych i nieodwracalnych inhibitorów monoaminooksydazy (trancylopromina, iproniazyd, fenelzyna)

Ze względu na zahamowanie aktywności podjednostki CYP1A2 cytochromu p450 przyjmowanie substancji czynnej jest przeciwwskazane w przypadku stosowania w tym samych czasie:

• ciprofloksacyny;
• fluwoksaminy;
• enoksacyny.

Zwiększenie ryzyka pojawienia się objawów groźnego dla zdrowia zespołu serotoninowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Linezolid (Linezolid)	inne leki przeciwbakteryjne
Moklobemid (Moclobemide)	IMAO - inhibitory monoaminooksydazy

Z powodu inhibicji cytochromu CYP1A2 wywołanego przez fluwoksaminę istnieje ryzyko znacznego zwiększenia działania duloksetyny.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fluwoksamina (Fluvoxamine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

Wzrost ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego spowodowany zwiększeniem stężenia serotoniny w mózgu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Citalopram (Citalopram)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Dapoksetyna (Dapoxetine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Escitalopram (Escitalopram)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Fentanyl (Fentanyl)	agoniści receptora opioidowego
Fluoksetyna (Fluoxetine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Klomipramina (Clomipramine)	TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Maprotylina (Maprotiline)	substancje przeciwdepresyjne o innym mechanizmie działania
Metadon (Methadone)	agoniści receptora opioidowego
Milnacypran (Milnacipran)	SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory
Paroksetyna (Paroxetine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Selegilina (Selegiline)	IMAO - inhibitory monoaminooksydazy
Sertralina (Sertraline)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Wenlafaksyna (Venlafaxine)	SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory
Węglan litu (Lithium carbonate)	neuroleptyki atypowe
Wortioksetyna (Vortioxetine)	substancje przeciwdepresyjne o innym mechanizmie działania
Sibutramina (Sibutramine)	SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory

Z powodu zahamowania aktywności CYP2D6 wywołanego przez duloksetynę istnieje ryzyko nasilenia działania wymienionych leków.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amitryptylina (Amitriptyline)	TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Dekstrometorfan (Dextromethorphan)	substancje przeciwkaszlowe działające ośrodkowo
Metoprolol (Metoprolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Propafenon (Propafenone)	leki przeciwarytmiczne - klasa I
Rysperydon (Risperidone)	neuroleptyki atypowe
Tolterodyna (Tolterodine)	leki stosowane w częstomoczu i w nietrzymaniu moczu

Zwiększenie ryzyka krwawień i krwotoków spowodowane nasileniem działania doustnych leków przeciwzakrzepowych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dabigatran (Dabigatran)	leki przeciwzakrzepowe-inhibitory trombiny
Klopidogrel (Clopidogrel)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Prasugrel (Prasugrel)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Rywaroksaban (Rivaroxaban)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Tikagrelor (Ticagrelor)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K

Zwiększenie stężenia serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym, które może doprowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Safinamid (Safinamide)	IMAO - inhibitory monoaminooksydazy

Możliwość wystąpienia napadu drgawkowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bupropion (Bupropion)	NDRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy

Zwiększenie poziomu serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym, które może doprowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Almotryptan (Almotriptan)	tryptany - selektywni agoniści receptora serotoninowego 5-HT1
Eletryptan (Eletriptan)	tryptany - selektywni agoniści receptora serotoninowego 5-HT1
Frowatryptan (Frovatriptan)	tryptany - selektywni agoniści receptora serotoninowego 5-HT1
Naratryptan (Naratriptan)	tryptany - selektywni agoniści receptora serotoninowego 5-HT1
Ryzatryptan (Rizatriptan)	tryptany - selektywni agoniści receptora serotoninowego 5-HT1
Sumatryptan (Sumatriptan)	tryptany - selektywni agoniści receptora serotoninowego 5-HT1

Zwiększenie ryzyka pojawienia się działań niepożądanych, w tym zespołu neuroleptycznego i serotoninowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metoklopramid (Metoclopramide)	prokinetyki o zróżnicowanym mechanizmie działania

Wzrost ryzyka wystąpienia nadmiernego ciśnienia tętniczego oraz zaburzeń rytmu serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Formoterol (Formoterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Indakaterol (Indacaterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Olodaterol (Olodaterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych
Salmeterol (Salmeterol)	agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych

Zwiększenie ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego związane ze stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Aceklofenak (Aceclofenac)	NLPZ hamujące silniej COX-2 niż COX-1
Acemetacyna (Acemetacin)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Cilostazol (Cilostazol)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Deksketoprofen (Dexketoprofen)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Fenylobutazon (Phenylbutazone)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Ibuprofen (Ibuprofen)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Indometacyna (Indomethacin)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Ketoprofen (Ketoprofen)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Naproksen (Naproxen)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Piroksykam (Piroxicam)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Salicylamid (Salicylamide)	NLPZ hamujące silniej COX-2 niż COX-1
Diklofenak (Diclofenac)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol

Możliwość pojawienia się efektów działania hepatotoksycznego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metotreksat (Methotrexate)	antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)

Nasilenie działania morfiny. Zwiększenie częstotliwości działań niepożądanych w tym senności, problemów z koncentracją, zawrotów głowy i nadmiernego wyciszenia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Morfina (Morphine)	agoniści receptora opioidowego

Zwiększenie prawdopodobieństwa wystąpienia nadmiernej sedacji, senności, problemów z myśleniem i koordynacją oraz trudności w oddychaniu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kwas walproinowy (Valproic acid)	inne leki przeciwpadaczkowe
Zaleplon (Zaleplon)	niebenzodiazepinowe leki nasenne

Ryzyko nasilenia działania duloksetyny, możliwość pojawienia się działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ciprofloksacyna (Ciprofloxacin)	fluorochinolony
Lewofloksacyna (Levofloxacin)	fluorochinolony
Norfloksacyna (Norfloxacin)	fluorochinolony

Przyjmowanie leku z pokarmem może opóźnić wystąpienie maksymalnego stężenie we krwi o trzy godziny. Maksymalne stężenie osiągane przez duloksetynę w osoczu zmniejsza się o 10% zakładanej wartości w przypadku przyjęcia leku z posiłkiem.

Podczas terapii z wykorzystaniem duloksetyny nie należy jednocześnie spożywać alkoholu. Przyjmowanie dużych ilości alkoholu w trakcie leczenia duloksetyną niesie ze sobą wzrost ryzyka uszkodzenia wątroby.

Badania nie potwierdziły wpływu duloksetyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługę maszyn. Ze względu na możliwość pojawienia się zawrotów głowy lub nadmiernego uspokojenia i senności przed podjęciem tego rodzaju aktywności zalecana jest wcześniejsza ocena reakcji pacjenta na leczenie.

Duloksetyna może wywołać wystąpienie zjawiska fotowrażliwości. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji fotouczulającej należy chronić skórę przed ostrym i bezpośrednim światłem słonecznym oraz zrezygnować z korzystania z solarium.

Substancja czynna może wchodzić w interakcję z dymem tytoniowym. Substancje smoliste zawarte w dymie mogą wpływać na biodostępność preparatu.

Nie należy przyjmować duloksetyny jednocześnie z preparatami zawierającymi wyciągi z dziurawca. Istnieje ryzyko nagłego wzrostu poziomu serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym co może doprowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego.

Stosowanie duloksetyny podczas trwania ciąży nie jest zalecane. Przyjmowanie leku przez kobietę ciężarną jest możliwe jedynie w przypadku gdy korzyści odniesione z terapii przez matkę przewyższają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka.

Dzieci, których matki podczas ciąży stosowały duloksetynę mogą doświadczyć objawów odstawienia substancji czynnej. Istnieje ryzyko pojawienia się drżączki, drżenia mięśniowego, spadku ciśnienia tętniczego, napadu drgawkowego oraz zaburzeń oddechu.
Ponadto, badania wykazały że stosowanie innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia u noworodka przetrwałego nadciśnienia płucnego. Nie można całkowicie wykluczyć tego schorzenia w przypadku przyjmowania duloksetyny.

Badania przeprowadzone na niewielkiej grupie pacjentek wykazały, że substancja czynna ma niewielką zdolność przenikania do pokarmu kobiety karmiącej. Z powodu braku potwierdzonego bezpieczeństwa duloksetyny podczas karmienia piersią oraz istnienia bezpieczniejszych alternatyw nie zaleca się jej stosowania w tym okresie.

Szkodliwy wpływ substancji leczniczej na płodność u kobiet potwierdzono jedynie w przypadku toksycznego poziomu dawek duloksetyny.

W przypadku przyjęcia zbyt dużej ilości duloksetyny może wystąpić niebezpieczny dla zdrowia zespół serotoninowy, senność oraz tachykardia. Odnotowano również zwiększenie ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego i śpiączki.

Podczas poważnego przedawkowania zdarzały się przypadki śmiertelne

Działanie duloksetyny polega na zmniejszeniu wychwytu zwrotnego serotoniny. Ponadto, badania potwierdziły wpływ duloksetyny na ograniczenie wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Dzięki temu lek nasila przekaźnictwo noradrenergiczne oraz serotoninergiczne w różnych częściach mózgu oraz obwodowego układu nerwowego (co ma znaczenie w działaniu przeciwbólowym). 

Substancja czynna w niewielkim stopniu oddziałuje również na przekaźnictwo dopaminergiczne poprzez zmniejszenie wychwytu zwrotnego dopaminy. 

Zwiększenie częstotliwości pobudzenia receptorów serotoninowych, dopaminowych oraz noradrenergicznych odpowiada za działanie przeciwbólowe, przeciwlękowe oraz przeciwdepresyjne. 

Substancja lecznicza stosunkowo dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Spożywanie pokarmu może nieznacznie obniżyć stopień wchłaniania duloksetyny, opóźnia również pojawienie się maksymalnego stężenia w osoczu.
Biodostępność leku mieści się w zakresie od 32% do 80% i w dużym stopniu zależy od cech osobniczych, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po sześciu godzinach od podania doustnego.

Substancja lecznicza występuje w osoczu w postaci związanej z białkami. Duloksetyna w 96% łączy się z albuminami osocza oraz alfa-1-kwaśną glikoproteiną.

W metabolizm substancji czynnej zaangażowane są głównie dwie podjednostki cytochromu p450 – CYP1A2 oraz CYP2D6, a w mniejszym stopniu CYP2C9. W wyniku przemian cząsteczki duloksetyny powstają metabolity nie wykazujące aktywności farmakologicznej.
Duloksetyna ulega biotransformacji do dwóch głównych metabolitów:

• siarczanu sprzężonego z 5–hydroksy–6–metoksyduloksetyną;
• glukuronidu sprzężonego z 4–hydroksyduloksetyną.

Około 70% dawki duloksetyny jest wydalane z moczem w postaci metabolitów sprzężonych z kwasem glukuronowym lub siarkowym. Okres półtrwania substancji czynnej mieści się w zakresie od 8 do 17 godzin. Około 20% dawki duloksetyny występuje w kale w postaci niezmienionej, niezidentyfikowanego metabolitu oraz 4–hydroksyduloksetyny sprzężonej z kwasem glukuronowym.