Rywastygmina, Rivastigminum - Zastosowanie, działanie, opis

Rywastygmina jest substancją należącą do grupy karbaminianów. Działanie leku związane jest z nasileniem przekaźnictwa acetylocholinergicznego. Rywastygmina znalazła zastosowanie w terapii otępienia towarzyszącego takim schorzeniom jak choroba Parkinsona lub choroba Alzheimera. 

Lek znalazł również zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi w leczeniu otępienia z ciałami Lewy'ego.

Dawkowanie rywastygminy jest zależne od masy ciała oraz wieku pacjenta, a także jego chorób współistniejących. Terapia rywastygminą powinna być prowadzona przez specjalistę w leczeniu otępienia towarzyszącego chorobie Parkinsona lub Alzheimera. Lek należy przyjmować z posiłkiem.

Zalecana doustna dawka dobowa mieści się w zakresie od 3 mg do 12 mg substancji leczniczej. Leczenie należy rozpoczynać od mniejszych dawek, zwiększając stopniowo ilość leku. Dawkę dobową rywastygminy można zwiększyć po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia terapii. Dawka maksymalna wynosi 12 mg rywastygminy na dobę.

Terapia rywastygminą powinna zostać przerwana w przypadku pojawienia się uciążliwych działań niepożądanych (spadek masy ciała, drżenia, nudności, bóle brzucha) oraz gdy efekt terapeutyczny po upływie 3 miesięcy terapii nie jest zadowalający. Proces dostosowania dawki należy rozpocząć od nowa po trzydniowej przerwie w stosowaniu leku.

Rywastygmina występuje również w postaci systemów transdermalnych. Plastry należy przyklejać na suchą nieowłosioną skórę pleców, ramion lub klatki piersiowej raz na dobę. Systemów transdermalnych nie należy stosować na uszkodzoną tkankę, a po przyklejeniu należy je docisnąć do skóry przez około 30 sekund. Po uszkodzeniu lub odklejeniu plastra, w jego miejsce należy nakleić nowy i zmienić go o standardowej porze.  

Terapię należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 4.6 mg rywastygminy na dobę. Po upływie czterech tygodni dawkę należy zwiększyć do 9.5 mg substancji leczniczej na dobę. Kurację plastrami z rywastygminą należy przerwać w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, a także zmniejszenia lub braku skuteczności leczenia.

Działania niepożądane mogą występować częściej w przypadku zwiększania ilości leku u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania dawki większej niż 9.5 mg rywastygminy na dobę w tej grupie pacjentów.

Dawka może wymagać dostosowania w przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby. Stosowanie rywastygminy w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby powinno przebiegać z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Leku nie należy stosować u osób poniżej 18 roku życia.

Doustna forma rywastygminy może zostać zamieniona na systemy transdermalne (oraz odwrotnie) po odpowiednim dostosowaniu dawki substancji leczniczej.

Przeciwwskazaniem do stosowania rywastygminy jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną.

Innym ograniczeniem podczas transdermalnej terapii rywastygminą jest pojawienie się alergicznego kontaktowego zapalenia skóry po przyklejeniu plastra.

Podczas stosowania rywastygminy w postaci plastrów transdermalnych istnieje ryzyko pojawienia się reakcji skórnej. Ciężki przebieg reakcji uczuleniowej lub powiększenie obszaru odczynu alergicznego poza granice zastosowanego plastra może sugerować wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry.
Terapię rywastygminą należy przerwać jeśli objawy nie ustąpią po upływie dwóch dni. Osoby z potwierdzoną alergią kontaktową mogą przyjmować rywastygminę w postaci doustnej po otrzymaniu ujemnych wyników testów alergicznych. W przypadku wystąpienia rozsianego stanu zapalnego skóry po stosowaniu rywastygminy w postaci doustnej i transdermalnej, należy przerwać kurację.

Rywastygmina, ze względu swoją aktywność cholinergiczną może zwiększać częstość i stopień nasilenia objawów pozapiramidowych charakterystycznych dla niektórych schorzeń. W grupie pacjentów z otępieniem typu parkinsonowskiego  zaobserwowano wzmożone drżenia, pogorszenie zdolności chodu oraz dyskinezy.

Pacjenci cierpiący na chorobę Alzheimera mogą doświadczyć zmniejszenia masy ciała podczas terapii rywastygminą.

Niektóre działania niepożądane związane ze stosowaniem rywastygminy są charakterystyczne dla okresu zwiększania dawki substancji leczniczej. W przypadku wystąpienia silnych wymiotów, biegunki, nudności, drżenia, omamów u osób z otępieniem typu alzheimerowskiego, nadciśnienia tętniczego należy dostosować dawkę substancji leczniczej. Podczas zwiększania dawki rywastygminy istnieje ryzyko pęknięcia przełyku. Długotrwałe dolegliwości ze strony układu pokarmowego mogą prowadzić do odwodnienia stanowiącego zagrożenie zdrowia pacjenta.

Ze względu na pewne ryzyko pojawienia się spowolnienia pracy mięśnia sercowego podczas terapii rywastygminą, pacjenci z zaburzeniami układu sercowo–naczyniowego powinni zachować szczególną ostrożność podczas przyjmowania leku. W grupie ryzyka znajdują się pacjenci:

• po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego;
• z nieustabilizowaną niewydolnością serca;
• z zaburzeniami przewodnictwa mięśnia sercowego (blok przedsionkowo–komorowy lub zatokowo–przedsionkowy);
• ze zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu w osoczu;
• ze stwierdzonym wydłużeniem odstępu QT.

Nie potwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności leczenia rywastygminą pacjentów z innymi rodzajami otępienia występującymi podczas choroby Parkinsona oraz  osób z ciężką postacią choroby Alzheimera.

Pacjenci cierpiący na astmę oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc powinni zachować ostrożność podczas leczenia rywastygminą. Substancja lecznicza może wywołać skurcz oskrzeli.

Lek może zwiększać uwalnianie kwasu żołądkowego, pogarszając w ten sposób przebieg choroby wrzodowej żołądka lub jelit. Pacjenci z owrzodzeniami dróg pokarmowych powinni zachować ostrożność w trakcie leczenia rywastygminą.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg jest zauważalnie wyższa, co może przejawiać się zwiększoną częstością wystąpienia działań niepożądanych.

Podczas kuracji odnotowano zwiększone ryzyko pojawienia się napadów drgawkowych oraz niedrożności dróg moczowych.

Rywastygminę należy przyjmować z pokarmem, spowalnia to absorpcję substancji czynnej oraz zmniejsza maksymalne stężenie w osoczu, ale zwiększa jej całkowity stopień wchłaniania. 

Rywastygmina może w pewnym stopniu ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Substancja czynna może wywoływać zawroty i bóle głowy. Niektóry objawy choroby Alzheimera również znacznie upośledzają zdolności motoryczne. Przed podjęciem stanowiących ryzyko aktywności zalecana jest wcześniejsza ocena stanu pacjenta.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu rywastygminy na przebieg ciąży u człowieka. Rywastygmina może przenikać przez łożysko. 
Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na wydłużenie czasu trwania ciąży. Stosowanie leku przez kobiety ciężarne nie jest zalecane jeśli nie ma takiej konieczności.

Rywastygmina może przenikać do pokarmu kobiety karmiącej. Badania na zwierzętach potwierdziły zdolność przenikania cząsteczki leku do mleka karmiących matek.

Karmienie piersią podczas przyjmowania rywastygminy nie jest zalecane. 

Rywastygmina po zastosowaniu na skórę może spowodować pojawienie się częstych reakcji uczuleniowych w miejscu aplikacji.
Do najczęstszych działań niepożądanych po naklejeniu zaliczamy świąd, rumień obrzęk oraz podrażnienie skóry. 

W niektórych przypadkach odnotowano również wzrost temperatury ciała, spadek masy ciała, zmęczenie oraz osłabienie. 

W wyniku przyjęcia zbyt dużej dawki substancji leczniczej istnieje prawdopodobieństwo pojawienia się działań niepożądanych związanych z cholinergicznym wpływem rywastygminy (zaburzenia ze strony układu pokarmowego, zaczerwienie, skurcz oskrzeli, ślinotok, spadek ciśnienia tętniczego oraz spowolnienie rytmu serca).

Ciężkie przedawkowanie może wywołać zmniejszenie siły mięśniowej, drżenia mięśniowe oraz zatrzymanie oddechu prowadzące do śmierci.

W niektórych przypadkach po przedawkowaniu leku zaobserwowano senność, omamy, drżenia, bóle i zawroty głowy.

Mechanizm działania leku nie został do końca poznany.
Rywastygmina jest inhibitorem butyrylocholinoesterazy i acetylcholinoesterazy. Acetylocholina jest neuroprzekaźnikiem biorącym udział między innymi w procesie zapamiętywania, a jej niedobór może być przyczyną demencji i otępienia występujących podczas choroby Alzheimera i choroby Parkinsona. Substancja lecznicza zwiększa stężenie acetylocholiny poprzez zmniejszenie jej rozkładu w wyniku hydrolizy. Rywastygmina łączy się wiązaniem kowalencyjnym z acetylo i butyrylocholinoesterazą tworząc tymczasowy nieaktywny kompleks leku i enzymu, co prowadzi do zwiększenia poziomu acetylocholiny w ośrodkowym układzie nerwowym.

Rywastygmina po podaniu doustnym szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu pojawia się po upływie godziny od podania leku. 

Pokarm opóźnia absorpcję leku z przewodu pokarmowego. 

Wchłanianie rywastygminy po podaniu na skórę jest wolne. Maksymalne stężenie substancji leczniczej występuje po około 16 godzinach od podania. Następnie aż do momentu aplikacji kolejnego plastra stężenie leku w osoczu maleje. Wchłanianie leku jest mniejsze w przypadku zastosowania systemu na powierzchnię skóry brzucha lub uda.

Rywastygmina szybko i łatwo przenika przez barierę krew–mózg. Lek występuje w osoczu w postaci połączonej z białkami na poziomie około 40%.

Rywastygmina ulega metabolizmowi w wątrobie. Substancja czynna w wyniku reakcji hydrolizy zostaje przekształcona do dekarbamylowanego metabolitu (NAP226-90), charakteryzującego się niewielką aktywnością wobec acetylocholinoesterazy.

Rywastygmnia nie ulega interakcjom farmakokinetycznym w wyniku stosowania leku w połączeniu z substancjami wpływającym ma aktywności cytochromu p450. 

Większa część rywastygminy wydalana jest z moczem (ponad 90% przyjętej dawki). Rywastygmina w niewielkim stopniu jest wydalana z kałem (około 1% dawki).
Lek jest wydalany w postaci metabolitów, po analizie moczu nie potwierdzono obecności niezmienionej cząsteczki rywastygminy.