Ketokonazol, Ketoconazolum - Zastosowanie, działanie, opis

Ketokonazol należy do pochodnych imidazolu wykazujących działanie przeciwgrzybicze. Substancja czynna znalazła zastosowanie w leczeniu schorzeń skóry wywołanych przez organizmy grzybów chorobotwórczych takich jak: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum oraz organizmów z rodzaju Pityrosporum.
Substancja czynna jest wskazana w leczeniu dermatofitowych zakażeń skóry i jej przydatków takich jak: grzybicy skóry lub paznokci, łupieżu pstrego, łupieżu skóry głowy i łojotokowego stanu zapalnego skóry głowy.

Schemat dawkowania substancji czynnej jest zależny od masy ciała i wieku pacjenta. Ponadto, należy również wziąć pod uwagę stan organizmu oraz występowanie chorób współistniejących.

Terapia grzybic skóry i błon śluzowych trwa zazwyczaj kilka tygodni. Czas trwania leczenia ulega wydłużeniu do nawet kilku miesięcy w przypadku infekcji skóry owłosionej, zakażeń paznokci.

Ketokonazol stosowany miejscowo w przypadku zakażeń skóry oraz łupieżu pstrego powinien być nakładany raz na dobę na zmienione chorobowo miejsca. Szampony zawierające ketokonazol należy spłukać po około pięciu minutach, a  zalecana częstotliwość mycia jest związana ze stopniem rozwoju łupieżu, możliwe jest codzienne stosowanie w przypadku łupieżu pstrego, oraz mycie kilka razy w tygodniu przez okres kilku tygodni.

Substancja czynna znalazła również zastosowanie w leczeniu łojotokowego zapalenia skóry. Preparat o działaniu miejscowym należy nakładać maksymalnie dwa razy na dobę.

Leczenia ketokonazolem nie powinno być przerywane gwałtownie, tego samego dnia w którym doszło do ustąpienia objawów. Zalecana jest kontynuacja terapii kilka dni po ustąpieniu objawów. 

Przeciwwskazaniem do stosowania ketokonazolu jest nadwrażliwość na tę substancje czynną.

W przypadku wcześniejszego leczenia kortykosteroidami, wskazane jest stopniowe zmniejszanie dawki leku, a następnie rozpoczęcie leczenia ketokonazolem. Gwałtowne odstawienie działających miejscowo kortykosteroidów może spowodować nasilenie choroby.
W trakcie stosowania preparatu na owłosioną skórę głowy istnieje możliwość początkowego nasilenia wypadania włosów, charakterystycznego dla łojotokowego zapalenia skóry.

Substancja czynna nie powinna być łączona z alkoholem. Odnotowano przypadki reakcji disulfiramowej, która może objawić się problemami z oddychaniem, nudnościami i wymiotami oraz zaczerwienieniem okolic twarzy. Objawy znikają zazwyczaj po upłynięciu kilku godzin.

Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania ketokonazolu jednocześnie z lekami hamującymi aktywność reduktazy HMG-CoA. Istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych takich jak miopatia i rabdomioliza, związanych ze stosowaniem statyn.

Podczas przyjmowania ketokonazolu istnieje ryzyko pojawienia się objawów reakcji anafilaktycznej.

W związku z możliwością zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podczas terapii ketokonazolem należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby oraz czynnym alkoholizmem w wywiadzie.
Skutki toksycznego wpływu na wątrobę występowały zazwyczaj po kilku tygodniach stosowania ketokonazolu, choć zgłaszano również przypadki hepatotoksyczności w pierwszym tygodniu leczenia.
Dawka ketokonazolu powinna zostać dostosowana u pacjentów cierpiących na niewydolność wątroby, a w sytuacji gdy lek jest stosowany dłużej niż dwa tygodnie zalecana jest regularna kontrola czynności wątroby. W przypadku wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby (wzrostu temperatury ciała, żółtaczki, ciemniejszego zabarwienia moczu, zmiany zabarwienia stolca) należy przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem.

Ketokonazol słabo przenika przez barierę krew–mózg, w związku z czym nie powinien być stosowany przy podejrzeniu grzybiczych stanów zapalnych opon mózgowo–rdzeniowych.

Substancja czynna w dużych dawkach może pogarszać przebieg niewydolności nadnerczy. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów cierpiących na to schorzenie.

Badania nie dowiodły wpływu substancji czynnej na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. 

W trakcie terapii ketokonazolem istnieje ryzyko wystąpienia nadwrażliwości na światło. 

Dane odnośnie stosowania ketokonazolu w ciąży są ograniczone. Substancja czynna po podaniu miejscowym w niewielkim stopniu może przedostawać się do krążenia ogólnego. Lek był niewykrywalny w osoczu kobiet nie będących w ciąży. W związku z niewielką ilością badań dotyczących stosowania leku w okresie ciąży, terapia ketokonazolem jest możliwa jedynie w przypadku wyraźnej konieczności.

Ketokonazol może przenikać do pokarmu kobiety karmiącej. Prawdopodobieństwo przedostania się leku do krążenia ogólnego po podaniu miejscowym jest niewielkie. Ze względu na niewielką ilość badań, stosowanie ketokonazolu przez kobietę karmiącą jest możliwe jedynie w przypadku gdy korzyści wynikające z terapii dla matki przewyższają ryzyko działań niepożądanych u dziecka. 

W przypadku zastosowania ketokonazolu miejscowo istnieje ryzyko pojawienia się  niewielkich krwawień, uczucia dyskomfortu, suchość skóry w miejscu aplikacji. W niektórych przypadkach może rozwinąć się  stan zapalny w miejscu podania, a także parestezje, lepkość skóry i jej łuszczenie. 

W przypadku zbyt częstego stosowania miejscowego istnieje możliwość pojawienia się obrzęku, pieczenia skóry oraz rumienia. Objawy te ustępują po odstawieniu preparatu.

Ketokonazol jest substancją przeciwgrzybiczą, której mechanizm działania polega na upośledzeniu ciągłości błony komórkowej grzyba.
Substancja czynna zaburza proces przemiany lanosterolu do ergosterolu – substratu niezbędnego do syntezy błony komórkowej. Odbywa się to poprzez połączenie leku z lanosterolo–14–alfademetylazą cytochromu P450 grzyba – enzymu biorącego udział w opisanej biotransformacji lanosterolu. Skutkiem zmniejszonej zawartości ergosterolu jest wzrost przepuszczalności błony komórkowej i śmierć komórki grzyba. 

Ketokonazol nieco inaczej działa w przypadku grzybów z rodzaju Candida. W tym przypadku substancja czynna upośledza zdolność przejścia organizmu w postać micelarną.

Spektrum działania substancji czynnej jest szerokie. Aktywność ketokonazolu obejmuje:

• rodzaje w grupie dermatofitów: Microsporum, Epidermatophyton oraz Trichophyton;
• drożdzaki: Pityrosporum, Candida, w tym Candida albicans oraz Cryptococcus neoformans;
• gatunki grzybów dimorficznych: Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis,  Histoplasmosa capsulatum;
• inne gatunki grzybów: Blastomyces dermatiditis, Sporotrichum schenckii oraz rodzaj Phialophora.

Szybkie i silne działanie w stosunku do Malassezia spp. skutkuje zmniejszeniem odczuwanego świądu co jest pierwszą oznaką skuteczności substancji czynnej i zdrowienia pacjenta. 

Podczas miejscowego stosowania preparatu u osób dorosłych nie stwierdzono obecności ketokonazolu we krwi. Jedynie w przypadku niemowląt w trakcie stosowania dużych ilości ketokonazolu miejscowo zaobserwowano obecność ketokonazolu w osoczu. 

W przypadku podania miejscowego możliwe stężenie substancji czynnej jest minimalne. Ketokonazol występuje w połączeniach z białkami osocza na całkowitym poziomie 99% (do 84% połączone z albuminami osocza). Substancja czynna nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego.

Metabolizm ketokonazolu przebiega w wątrobie. Substancja czynna po podaniu ulega efektowi pierwszego przejścia. Przemiany ketokonazolu polegają głównie na reakcji utleniania prowadzącego do zniszczenia pierścieni imidazolu i piperazyny. 
Kolejnym etapem metabolizmu jest najczęściej hydroksylacja aromatyczna lub oksydacyjna dealkilacja. W wyniku tych przemian powstają nieaktywne metabolity. 

Eliminacja ketokonazolu w postaci niezmienionej występuje jedynie w niewielkim stopniu (około 4%). Pozostała część jest wydalana z żółcią i znajduje się w kale.